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OMEGA試験 心臓突然死に対するω−3脂肪酸の効果

OMEGA, a randomized, placebo-controlled trial to test the effect of highly purified omega-3 fatty acids on top of modern guideline-adjusted therapy after myocardial infarction.
Circulation. 2010 Nov 23;122(21):2152-9

《要約》
背景
急性心筋梗塞に対する現在のガイドラインに基づいた治療に、ω-3脂肪酸を加える事の予後的効果を検証した無作為化二重盲検試験はない。

方法・結果
OMEGA試験は、ω3アシドエチルエステル90(1g/日、1年間)が急性心筋梗塞患者の心臓突然死を抑制するか検証した、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、多施設共同試験である。副次評価項目は全死亡率と非致死的臨床的イベントである。2003年10月から2007年6月の間で、ドイツ国内の108施設で、急性心筋梗塞発症3−14日後の患者3851例(平均年齢64歳、女性25.6%)を無作為化した。緊急冠動脈造影検査が93.8%に、PCIが77.8%に施行された。365日のフォローアップ期間で、心臓突然死1.5% vs 1.5%(P=0.84), 全死亡率4.6% vs 3.7%(P=0.18), 脳血管・心血管イベントは10.4% vs 8.8%(P=0.1), 血行再建27.6% vs 29.1%(P=0.34%)という結果であった(オメガ群 vs 対照群)。

結論
ガイドラインに基づいた急性心筋梗塞治療により、心臓突然死の発生率は低く、それにω−3脂肪酸を加える事での効果は見出せなかった

◯この論文のPICOはなにか
P:急性心筋梗塞発症早期の患者
I:ガイドラインに基づいた治療に加え、ω−3アシドエチルエステル90(EPA:460mg、DHA380mg含有)を内服する(オメガ群)
C:ガイドラインに基づいた治療のみ(対照群)
O:1年間の心臓突然死

inclusion criteria:18歳以上、STEMI、non-STEMI(ローリスクの患者が多く登録され予想よりイベント発生率が低かったため、2005年4月からは、以下の基準のひとつ以上を満たす者を登録した。再灌流療法を行っていない患者、LVEF<40%、糖尿病、70歳以上)

定義
心臓突然死:胸部症状出現から1時間以内の死亡、就寝中の死亡、再灌流療法成功後の入院3週間以内の死亡

◯ランダム化されているか
ブロックランダム化が行なわれている。

◯baselineは同等か
同等。以下、ざっくりと。
年齢64再、3/4が男性、責任病変(LMT0.9%、LAD38%、LCx19%、RCA33%)、50%以上の狭窄(LMT3%、LAD63%、LCx45%、RCA56%)、LVEF<45%:24%、糖尿病27%、Cr>2mg/dl:2%、β遮断薬94%、AEC阻害薬/ARB90%、スタチン94%、利尿薬36%、インスリン10%。

◯症例数は十分か
対照群での1年間の死亡率が3.5%、ω−3アシドエチルエステル90により45%のリスク減少があるとαlevel2.5%(1sided)、βerror20%として、必要症例数は各群1900例と算出され、オメガ群に1940例、対照群に1911例が割り付けられている。

◯盲検化されているか
double blind trial。outcome評価者も盲検化されている。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
同意の撤回、ロストフォローアップを除いたmodified ITT解析が行なわれている。追跡率98.8%。

◯結果
result
(本文より引用)

◯感想/批判的吟味
GISSI-Prevenzione試験では、虚血イベントはn−3PUFA投与の有無で群間差はなかったが、突然死が有意にn−3PUFAを投与した群で少なかった。それはn−3PUFAの抗不整脈作用によるものと考察されていた。ただ、GISSI-Prevenzione試験では抗血小板薬・スタチン・β遮断薬・ACE阻害薬の内服率が非常に悪く、現在の至適薬物療法とかけ離れている印象があった。GISSI-Prevenzione試験での薬剤の投与量は、n−3PUFA:1g/日、VitE:400mg/日の容量で、OMEGA試験とn-3脂肪酸の投与量はあまり変わらない。つまり、GISSI-Prevenzione試験では認められていた突然死の予防効果が、至適薬物療法を行うことで打ち消されたと言っていいかもしれない。

ただ、このOMEGA試験でサンプルサイズが小さかったためにprimary endpointに有意差がつかなかったという可能性がある。心臓突然死が対照群で3.5%と仮定されているのはあまりにも高いと思うし、実際1.5%と予想よりも低く、それを前提に必要症例数を算出すると20000例以上になる様。そこまでサンプルを増やせば異なる結果になっていた可能性はある。

あと、日本の現状とは少し異なり、primaryPCIが行なわれたのは80%弱と少ないように思う。これは心室性不整脈が増える方向に働くため、primaryPCIが高頻度で行われる日本では、ω−3脂肪酸の抗不整脈作用がより出にくいのではないか。

アピキサバン(エリキュース®)、リバーロキサバン(イグザレルト®)の中和薬

Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity.
N Engl J Med. 2015 Nov 11. [Epub ahead of print]

《要約》
背景
Xa阻害薬の合併症として出血があるが、中和薬が存在しなかった。andexanetはXa阻害薬の凝固作用を中和するようデザインされた。

方法
健康な高齢のボランティアに、アピキサバン5mg 1日2回、またはリバーロキサバン20mg 1日1回内服させた。、andexanetの急速静注、もしくは急速静注と2時間の点滴静注の効果を検証するため、それぞれのXa阻害薬を用いてプラセボ対照試験を行った。主要評価項目は第Xa因子活性の平均変化率である。

結果
アピキサバンを内服している参加者では、andexanetの急速静注により抗第Xa因子活性が94%低下し、プラセボでは21%低下した(P<0.001)。遊離アピキサバン濃度はandexanet群で9.3ng/ml、プラセボ群で1.9ng/mlに低下した(P<0.001)。2−5分の時点で、トロンビン生成はandexanet群で100%、プラセボ群で11%であった(P<0.001)。 リバーロキサバンを内服している参加者では、andexanetの急速静注により抗第Xa因子活性が92%低下し、プラセボでは18%低下した(P<0.001)。遊離アピキサバン濃度はandexanet群で23.4.3ng/ml、プラセボ群で4.2ng/mlに低下した(P<0.001)。2−5分の時点で、トロンビン生成はandexanet群で96%、プラセボ群で7%であった(P<0.001)。 急速静注と点滴静注の場合でも、これらの効果は維持されていた。サブグループ解析では、24−72時間後までDダイマーとプロトロンビン1と2の一過性の上昇が認められた。重大な有害事象や梗塞イベントは起こらなかった。 結論
andexanetは高齢の健康成人において、臨床的な有害作用なしに、アピキサバンとリバーロキサバンの抗凝固活性を静注後数分以内に中和した。

直接トロンビン阻害薬に続いて、Xa阻害薬の中和薬も開発された。アピキサバンとリバーロキサバンの中和薬ということだが、同じXa阻害薬のエドキサバンには効果を示すのだろうか。

ちなみに、急性大出血を対象にadexanetの有効性安全性を検証するANNEXA-4試験(第Ⅲ相試験)が現在進行中である。

コルヒチンはアブレーション後の心房細動の再発を抑制する 

Colchicine for prevention of early atrial fibrillation recurrence after pulmonary vein isolation: a randomized controlled study.
J Am Coll Cardiol. 2012;60:1790-6

◯この論文のPICOはなにか
P:発作性心房細動(Paf)
I:コルヒチン:1mg分2の内服(コルヒチン群)
C:プラセボの内服(プラセボ群)
O:心房細動(AF)の再発

inclusion criteria:少なくとも12誘導心電図で2回以上Pafが確認されている、抗不整脈薬(1c群/Ⅲ群)の使用下でPafの再発が1回以上ある

exclusion criteria:80歳以上、活動性の炎症性疾患や感染症、悪性腫瘍、ステロイドなどの免疫抑制薬の使用、中等度から高度の肝機能障害(Child B/C)、高度腎機能障害(eGFR<30ml/min/1.73m2)、アドヒアランス不良

手順:2ヶ月間のrun-in periodあり。抗不整脈薬は中止し、その他の薬剤は継続。ラジオ波アブレーションカテーテルを用いて、肺静脈焼灼術(PV isolation)とleft atrial isthmusのアブレーションを行う。術後3ヶ月は抗凝固療法を行う。術後の抗不整脈薬の使用は禁止しており、ジヒドロピリジンも禁止だが、β遮断薬は心不全・冠動脈疾患などで以前から内服している場合に限り継続可。コルチヒン・プラセボの内服は手術当日から。

AF再発の定義:心房粗動やmacro-re-entrant trial tachycardia(MART)も再発に含める。症候性AF、受診時の心電図、30秒以上のAFが月2回以上認めること(3ヶ月間で48時間ホルター心電図を6回行う)

◯ランダム化されているか
randomized trialとの記載はあるが、方法についての記載なし。

◯baselineは同等か
同等。以下、ざっくりと。
年齢62歳、喫煙・高血圧・糖尿病・冠動脈疾患も同等。1/4が心不全、LVEF55%、左房径43mm、手術時間は3時間ほど、PV isolation success99%、β遮断薬は35%が内服していた。

◯症例数は十分か
AF再発が50%でコルヒチンにより50%のリスク減少があると仮定し、power80%、αlevel0.05とし、必要症例数は160例と算出されている。コルヒチン群85例、プラセボ群85例、計170例が登録されており、症例数は十分である。

◯盲検化されているか
double blind study

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
1回以上受診しなかった場合や1回以上ホルター心電図を行わなかった場合は解析から除外する。コルヒチン群で4例、プラセボ群で5例が除外されており、追跡率は94%。

◯結果
コルヒチン群 vs プラセボ群、OR(95%CI)
primary endpoint:16% vs 33.5%、0.38(0.18-0.80)
result
論文より引用

高血圧や左房径が再発の予測因子であった。

また、この試験ではCRPやIL−6などの炎症マーカーも測定されており、コルチヒチンによってそれらの値が低下している症例ほどAF再発は抑えられていた。

予測因子
本文より引用

◯感想/批判的吟味
高血圧の有無、左房径、炎症マーカーがAF再発の予測因子。CRPやIL−6はコルヒチン投与によりday4では有意に抑制されている。コルヒチンの抗炎症作用がAF再発の抑制につながったと考えられる。心房細動ではアブレーション後早期の再発が、晩期の再発の予測因子としてあげられており、コルヒチンにより早期のAF再発が抑制されたことで、より長期のデータの改善が期待される。