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GISSI-HF試験 ロスバスタチンは慢性心不全の生命予後には寄与しない

Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1231-9

《要約》
背景
大規模な観察研究、小規模の前向き試験、無作為化試験のpost−hoc解析で、慢性心不全に対するスタチンのベネフィットが示唆されている。しかしながら、以前の試験は方法論が不十分であったため、慢性心不全に対するロスバスタチンの有効性と安全性を検証した。

方法
イタリア国内の31施設で、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を行った。18歳以上の、NYHAⅡ-Ⅲの慢性心不全患者を、ロスバスタチ投与(10mg/日)とプラセボ投与に無作為に割り付けた。心不全の原因やLVEFは問わない。割り付けは隠匿化され、コンピュータ化した電話無作為化システムを用いた。患者は中央値3.9年のフォローアップが行なわれた。主要評価項目は全死亡、全死亡と心血管イベントによる入院である。ITT解析を行った。

結果
無作為化されたすべての患者の解析を行った。ロスバスタチン群で657例(29%)、プラセボ群で644例(28%)が死亡した(adjusted HR:1.00[95%CI:0.898−1.122)。ロスバスタチン群で1305例(57%)、プラセボ群で1283例(56%)で全死亡と心血管イベントによる入院があった(adjusted HR:1.01[95%CI:0.908−1.112)。両群で、胃腸障害が最も高頻度な有害事象であった(ロスバスタチン群34例[1%], プラセボ群44例[2%])。

結論
慢性心不全に対するロスバスタチン10mg/日の投与は安全だが、臨床的なアウトカムには影響がない。

◯この論文のPICOはなにか
P:NYHAⅡ-Ⅲの慢性心不全
I:ロスバスタチン10mg/日の内服(ロスバスタチン群)
C:プラセボの内服(プラセボ群)
O:死亡、死亡と心血管イベントによる入院のco-primary endpoint

inclusion criteria:18歳以上、LVEF<40%、LVEF>40%で過去に1回以上うっ血性心不全による入院歴がある事
exclusion criteria:使用する薬剤に対する禁忌、悪性腫瘍などの併存疾患、ランダム化1ヶ月以内の治験薬の投与、ACS、1ヶ月以内の血行再建、ランダム化後3ヶ月以内に予定された心臓手術、Cr>2.5mg/dl、AST/ALTが正常上限の1.5倍以上、妊婦、授乳婦、妊娠する可能性がある女性

◯ランダム化されているか
隠匿化されたcomputed telephone randomization systemによってランダム化を行う。

◯baselineは同等か
どこに群間差があるかわからない。tableにも本文にも記載なし。
characteristics

◯症例数は十分か
プラセボ群で3年間でイベント発生が25%あり、ロスバスタチンにより15%のリスク低下すると仮定し、power90%として、1252例のイベント発生が必要と算出されている。

◯盲検化されているか
患者、治療介入者、outcome評価者は盲検化されている。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
不適切なインフォームドコンセントなどがあった57/4631例を除き、ITT解析が行なわれている。

◯結果
フォローアップ期間は3.9年(中央値)。
試験終了時に割り付けられた治療を行っていなかった症例が、ロスバスタチン群で790例(35%)、プラセボ群で831例(36%)あった。
result

◯感想/批判的吟味
primary endpointで有意差がないが、必要なイベント発生数は超えているので、スタチンは心不全の生命予後に本当に寄与しないのだろう。

無作為化比較試験だが、baselineで群間差が生じてしまっており、多変量解析が行なわれている。

GISSI-HF試験 n−3PUFAの予後改善効果

Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
Lancet. 2008 Oct 4;372(9645):1223-30

《要約》
背景
いくつかの疫学的実験的試験では、n-3多価不飽和脂肪酸(PUFA)がアテローム血栓性冠動脈疾患や不整脈に対し良い効果を与える事が示されている。n−3PUFAが症候性心不全患者の罹病率や死亡率を改善する事ができるか検証した。

方法
イタリア国内31施設で、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を行った。原因やLVEFにかかわらず、NYHAⅡ-Ⅲの慢性心不全患者をn−3PUFA1g/日投与群(N=3439)とプラセボ投与群(N=3481)に無作為に割り付けた。割り付けは隠匿化され、コンピュータ化された電話無作為化システムによって行なわれた。患者は中央値3.9年までフォローアップされた。主要評価項目は全死亡、全死亡と心血管イベントによる入院である。ITT解析を行った。

結果
無作為化したすべての患者を解析した。n−3PUFA群で955例(27%)、プラセボ群で1014例(29%)が死亡した(adjusted HR:0.92[95%CI:0.849−0.998])。死亡に対するNNTは56、死亡と心血管イベントによる入院に対するNNTは44であった。両群で、胃腸障害が最も高頻度の有害事象であった(n−3PUFA群96例[3%]、プラセボ群92例[3%])。

結論
n-3脂肪酸による簡便で安全な治療が、慢性心不全の全死亡や心血管イベントによる入院をわずかに抑える。

◯この論文のPICOはなにか
P:NYHAⅡ−Ⅲの慢性心不全
I:n−3PUFA850−882mg(EPA:DHA=1:1.2)の投与(n−3PUFA群)
C:プラセボの投与(プラセボ群)
O:死亡、死亡と心血管イベントによる入院のco-primary endpoint

inclusion criteria:18歳以上、LVEF>40%なら過去に心不全の入院歴があること
exclusion criteria:n−3PUFAに対する禁忌、悪性腫瘍などの併存疾患、ランダム化1ヶ月以内の治験薬の投与、ACS、1ヶ月以内の血行再建、ランダム化後3ヶ月以内に予定された心臓手術、重大な肝疾患、妊婦、授乳婦、妊娠する可能性がある女性

◯ランダム化されているか
隠匿化されたcomputed telephone randomization systemによってランダム化を行う。

◯baselineは同等か
どこに統計学的な群間差があるかわからない。表にも本文にも記載がない。
characteristics

◯症例数は十分か
3年間のフォローアップで、プラセボ群で25%の死亡率であり、n−3PUFAにより3.75%の絶対リスク低下があると仮定。αlevel0.045、power90%として、サンプルサイズが算出されているが、いくつかは記載がない。

◯盲検化されているか
double blind。outcome評価者も盲検化されている。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
不適切なインフォームドコンセントなどのため71/7046例が除外されている。

◯結果
フォローアップ期間3.9年(中央値)。
n−3PUFA群で1004例(29%)、プラセボ群で1029例(30%)で割り付けられた治療を中断していた。
result
(table,figureはすべて本文から引用)

◯感想/批判的吟味
無作為化比較試験なのに群間差があり、Cox比例ハザードモデルを用いて多変量解析が行なわれている。これはコホート研究ではないか。

慢性心不全に対するピモンベンダンの効果 EPOCH試験

Effects of pimobendan on adverse cardiac events and physical activities in patients with mild to moderate chronic heart failure: the effects of pimobendan on chronic heart failure study (EPOCH study).
Circ J. 2002 Feb;66(2):149-57.

◯この論文のPICOはなにか
P:安定しているNYHAⅡもしくはⅢの慢性心不全
I:ピモベンダン2.5mg分2(ピモベンダン群)
C:プラセボの内服(プラセボ群)
O:52週での、死亡、心不全、心臓突然死/不整脈突然死、心不全増悪による入院の複合エンドポイント

inclusion criteria:20−85歳、十分な薬物療法でも症状を有する状態、LVEF≦45%
exclusion criteria:重症の心室もしくは心房性不整脈、高度房室ブロック、弁膜症性心疾患(狭窄症)、閉塞性心疾患、感染性心疾患、3ヶ月以内の心筋梗塞、3ヶ月以内の心臓手術、重症な脳血管障害・呼吸器疾患・肝疾患・腎疾患、妊産婦

◯ランダム化されているか
LVEF・心不全の原因・NYHA分類・登録施設の4変数によって調整されたdynamic balancing methodによって割付が行われてる。

◯baselineは同等か
同等かどうかの記載がない。以下、ざっくりと。
年齢62歳、60%がDCMで1/3が虚血性心疾患、NYHAⅡ:Ⅲ=2:1、LVEF33%、SBP120mmHg、HR73/min、薬物治療(ACE阻害薬:65%、β遮断薬20%、抗不整脈薬1/3、利尿薬90%、ジギダリス60%)

◯症例数は十分か
プラセボ群でprimary endpointの発生が27−29%、Hazard ratio0.4−0.5と仮定し、typeⅠ error5%, power80%として、必要症例数は各群130例と算出されている。ピモベンダン群147例、プラセボ群151例登録されている。

◯盲検化されているか
double blind

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
臨床状況の変化・同意の撤回・protocol違反などの症例を除いたmodified ITT解析。各群138例ずつ解析されている。

◯結果
primary endpointに有意差なし。
ピモベンダン群でNYHA分類が有意に改善(34% vs 20%), LVEFも有意に改善(32%→38% vs 32%→35%)。

◯感想/批判的吟味
・症例数は十分集まっているが、primary endpointに有意差がついていない。
・2002年の論文だからだろうか、慢性心不全に対する薬物療法が全くもって不十分。

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジン(ジャディアンス®)は心血管疾患を有する2型糖尿病患者の死亡率を改善する EMPA-REG OUTCOME試験

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
N Engl J Med. 2015 Sep 17. Epub ahead of print

◯この論文のPICOはなにか
P:心血管疾患を有する2型糖尿病患者
I:エンパグリフロジン(10mgもしくは25mg)の内服
C:プラセボの内服
O:心臓死、非致死的心筋梗塞(無症候性心筋梗塞を除く)、非致死的脳梗塞の複合エンドポイント

inclusion criteria:18歳以上、BMI45以下、eGFR>30ml/min/1.73m2、心血管疾患(2ヶ月以上前の心筋梗塞の既往、CAGまたはMDCTで証明された2枝以上または左冠動脈主幹部の狭窄、2ヶ月以上前のPCI/CABGの既往、2ヶ月以上前の脳梗塞の既往、末梢血管へのstentingやbypassなどの閉塞性動脈硬化症)と診断がついていて血糖降下薬を使用せずにHbA1c7.0−9.0%、もしくは血糖降下薬内服下で7.0−10.0%

study procedure:2週間のrun-in periodの後、ランダム化が行われる。エンパグリフロジン10mg、エンパグリフロジン25mg、プラセボの3群に1:1:1に分ける。ランダム化後12週間は糖尿病治療の薬剤を変更しない。その後は、それぞれの地域のガイドラインに基づいて変更可能。脂質異常症や高血圧症などそれぞれの国のガイドラインに基づいて最良な治療を行う。

◯ランダム化されているか
interactive voice- and Web-response systemでおこわなれる。

◯baselineは同等か
すべて同等。
年齢は約63歳。体重は86kgぐらいでBMIが30。心血管疾患や糖尿病治療の内訳も群間差なし、HbA1c:8.0程度。糖尿病罹患期間は5年以上が8割を占める。薬剤(抗血小板薬、スタチン、抗凝固薬)・血圧・コレステロール値・eGFR・Crなども群間差なし。

◯盲検化されているか
double blind trial。
outcomeの評価と解析は独立した機関が行っている。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
薬剤を1剤でも内服した者全員を解析に含めるている(modified ITT解析)。解析は、primary endpointとsecondary endpointの非劣勢を検証したのちに、primary endpointとsecondary endpointの優越性試験を行っている。

◯結果
エンパグリフロジン群4687例、プラセボ群2333例。
内服期間の中央値は2.6年で、観察期間の中央値は3.1年。

primary endpointは、エンパグリフロジン群で10.5%(490/4687例)、プラセボ群で12.1%(282/2333例)とエンパグリフロジン群で有意に低かった(hazar ratio:0.86,95%CI:0.74-0.99)。非致死的心筋梗塞と非致死的脳梗塞では有意差が付いていなかったが、心臓死(3.7% vs 5.9%, Hazard ratio:0.62, 95%CI:0.49-0.77)、全死亡(5.7% vs 8.3%, Hazard ratio:0.68, 95%CI:0.57-0.82)と有意に生命予後を改善していた。エンパグリフロジン10mg群も25mg群も、primary endpointに差はなかった。

◯批判的吟味/感想
・3年そこそこで、これだけ目覚ましい結果。
・心臓死を有意に抑制し、生命予後を改善している。
・全死亡における、NNTは39。
・心筋梗塞(致死的・非致死的)はプラセボとの差はないので、それ以外の効果ということになる(discussionでは、交感神経抑制を介した心筋酸素需要の抑制、アルブミン尿減少、降圧作用などが考察されていた)。
・ベーリンガーインゲルハイムが主導した研究で、イーライリリーも出資している。
・解析にスポンサーのひとつであるベーリンガーインゲルハイムが加わっている。
・メーカはこの結果を大きく喧伝するだろうが、日本人の心血管疾患患者では高齢でやせている方も多いので、適応は守りたいところ。