シクロスポリンはPCIを施行する急性心筋梗塞患者の予後を改善しない CIRCUS試験

シクロスポリンには、再灌流障害を減らしたり、梗塞サイズを縮小させる可能性がある。

Cyclosporine before PCI in Patients with Acute Myocardial Infarction
N Engl J Med. 2015;373:1021-1031

◯この論文のPICOはなにか
P:発症12時間以内の左前下行枝(LAD)のST上昇型急性心筋梗塞(STEMI)
I:PCI施行前に2.5mg/kgのシクロスポリンの静注(シクロスポリン群)
C:PCI施行前にプラセボの投与(プラセボ群)
O:1年以内の死亡、心不全による再入院、心不全の増悪、左室リモデリングの複合エンドポイント

inclusion criteria:18歳以上、発症12時間以内、胸部誘導で連続2誘導以上での0.2mVのST上昇
LADが責任病変でTIMI flow gradeがゼ0か1
exclusion criteria:心原性ショック、良好な側副血行(Rentrop分類2または3)

◯ランダム化されているか

◯baselineは同等か
梗塞サイズに影響を及ぼしそうな、onset to balloon time, プレホスピタルの血栓溶解薬投与、LMT病変・LAD近位部病変の割合、側副血行の程度(Rentrop分類)、PCI前後のTIMI flow gradeは同等。

◯症例数は十分か
シクロスロリン投与により20%の相対リスク低下、power80%、αlevel5%として、必要症例数は790例と算出されている。そこから、心エコー検査のロストフォローアップ10%あったりで、結局は972例と算出されている。ランダム化されたのは、シクロスポリン群475例、プラセボ群495例で計970例(そのうち、インフォームドコンセントがなされていなかったため、シクロスポリン群で1例脱落している)。必要症例数は満たしていない。

◯盲検化されているか
double blind trial

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析(ただ、インフォームドコンセントが行われていなかったため、シクロスポリン群から1例脱落あり)

◯結果
当初、死亡と心不全による再入院の2つをprimary endpointとして、必要症例数を3862例としていたが、資金不足のため、心不全の増悪と左室リモデリングの2つを新たにprimary endpointに加えた。

primary outcomeは、シクロスポリン群で233例(59.0%)、プラセボ群で230例(58.1%)で、オッズ比1.04(95%CI:0.78−1.39)と統計学的有意差なし。死亡、心不全による再入院・心不全の増悪、それぞれを見ても、統計学的有意差はなかった。

secondary outcomeにCKのピーク値も含まれている。それだと、シスプラチン群で3992IU/L(四分位範囲:1910−5447)、プラセボ群で3917IU/L(四分位範囲:1878−5608)で統計学的有意差なし。

◯批判的吟味/感想
・COIあり(NeuroVive Pharmaceutical)
・funderは試験のデザインやモニタリング、解析には介入していない
・primary endpointの変更
・primary endpointに有意差がなく必要症例数に達していない試験。そうは言ってもほとんど必要症例数を満たしているため、本当に薬剤の効果がないのだと思う。
・梗塞サイズを反映するCKのピーク値も差がなかった。
ちなみに、AVOID試験では、再灌流時に酸素投与を行わないことで、梗塞サイズが小さくなることが証明されている。
ST上昇型心筋梗塞(STEMI)に対する酸素投与は有害かもしれない AVOID試験

シクロスポリンは、PCIを施行するSTEMI患者の予後を改善しない。

コルヒチンは心膜炎の再発を抑制する CORP-2試験

Efficacy and safety of colchicine for treatment of multiple recurrences of pericarditis (CORP-2): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised trial.
Lancet. 2014;383:2232-7

○この論文のPICOはなにか
P:初回の心膜炎から6週間以上経過し、再発した心膜炎
I:6ヶ月間のコルヒチンの内服(コルヒチン群)
C:プラセボの内服(プラセボ群)
O:18ヶ月以内の心膜炎の再発

コルヒチンは6ヶ月間内服し、用法用量は0.5mg/回 2回/日とする。体重が70kg以下なら、1回/日に減量する。

inclusion criteria:18歳以上、心膜炎(特発性、ウイルス性、心外傷後、膠原病)の再発(初回の心膜炎から無症候で6週間以上経過)
exclusion criteria:結核性、悪性腫瘍、細菌性、重症の肝臓病もしくは正常上限の1.5以上の肝酵素の上昇、クレアチニン上昇(221.00μmol/L)、ミオパチーもしくは正常上限以上のCKの上昇、血液疾患、炎症性腸疾患、コルヒチンに対するアレルギーや禁忌、生命予後18ヶ月以内

心膜炎の再発の定義:胸痛と以下のうちひとつ以上満たすこと。心膜摩擦音、心電図変化、心農水貯留、白血球・赤血球沈降速度・CRPの上昇。
急性心膜炎の診断criteria:少なくとも以下の2つを満たすこと。胸痛、心膜摩擦音、広範囲のST上昇もしくはPR低下、新規の増悪する心農水。

◯ランダム化されているか
コンピュータによる割付。

◯baselineは同等か
年齢、手術の既往、心筋梗塞の既往、心膜炎の成因、薬物療法(NSAIDsやステロイドの使用率)に群間差なく、beselineは同等である。

◯症例数は十分か
αlevel:0.05、power:0.80、プラセボ群の心膜炎再発率を30%、コルヒチンにより15%の絶対リスク低下があると仮定し、必要症例数は240例と算出されている。コルヒチン群、プラセボ群それぞれ120例ずつ登録され、症例数は十分である。

◯盲検化されているか
double blind trial。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析。ロストフォローアップはない。

◯結果
アドヒアランスは両群とも95%以上で群間差ない。
平均観察期間は約20ヶ月。
心膜炎の再発はコルヒチン群で21.6%(26例)、プラセボ群で42.5%(51例)であった。
相対リスク0.49(95%CI:0.24−0.65)
NNT=5

pos−hoc解析では、特発性でコルヒチンの再発抑制効果が高かった。
コルヒチン群:18/96例(18.8%)、プラセボ群:43/102例(42.2%)

安全性に関しては、副作用の発現率で群間差はなかった。
コルヒチン群では、消化器症状9例(7.5%)、肝酵素上昇3例(2.5%)、CK上昇1例(0.8%)、脱毛症1例(0.8%)であった。

◯批判的吟味/感想
心膜炎の再発というハードではないエンドポイントだが盲検化されている。また、プラセボの味・形・色などはコルヒチンに同一のものとしているとのことで、厳格に盲検化を守っている印象。もちろん、コルヒチンは白血球数や尿酸値に影響を与える薬剤ではないため、治療介入者側も割付を推測できない。
添付文書によると、コルヒチンは1.8mg/日を越えると消化器症状が出やすくなると記載されているが、0.5−1.0mg/日という量であれば、プラセボと比較しても副作用が増えるということはない。ただ、遅発性の副作用や稀な副作用については、この試験では判断できない。

コルヒチンは冠動脈バイパス術周術期の心筋障害を抑制する

Usefulness of colchicine to reduce perioperative myocardial damage in patients who underwent on-pump coronary artery bypass grafting.
Am J Cardiol. 2015;115(10):1376-81

CABGの周術期にコルヒチンを内服して、周術期の心筋ダメージが減るかを検証したRCT。

コルヒチンは痛風予防薬として、以前から使用されている薬剤。自分で処方したことはほどんどない。副作用としては消化器症状が結構な頻度でみられるらしいが、低用量なら消化器症状はでにくいらしい。そして、なによりも安価であることがよい。

冠動脈疾患患者で心筋梗塞を予防することは証明されている。
コルヒチンは冠動脈疾患患者の心筋梗塞の予防に有効

○この論文のPICOはなにか
P:スタンダードな人工心肺下冠動脈バイパス術(on-pump CABG)が予定されている患者
I:術前48時間前から術後8日までのコルヒチン(1回0.5mg、1日2回)の内服(コルヒチン群)
C:プラセボ(プラセボ群)
O:術後48時間以内の高感度トロポニンT(hsTnT)の最大値

exclusion criteria:18歳以下・80歳以上、弁膜症手術、off−pump CABG、4週間以内のACS、麻酔導入前の循環サポート、トロポニンを上昇させる状態、活動性の炎症疾患、感染性疾患、悪性腫瘍、ステロイド・抗炎症薬の内服、コルヒチンに対するアレルギー、慢性的なコルヒチンの内服、eGFR<35ml/min/1.73m2、Child−Pugh classB/Cの肝不全

hsTnTとCK-MBの測定は、入院時・術中(大動脈のクランプした時点)・12時間後(大動脈のクランプから)・24時間後・36時間後・48時間後に行う。

○ランダム化されているか
コンピュータ割付。

○baselineは同等か
年齢は65歳ぐらいで7割が男性。高血圧症・糖尿病・喫煙歴など冠危険因子は同等。心筋梗塞やPCIの既往も同等。EF50%ぐらいで、大動脈のクランプ時間は70分程度、バイパスしたグラフトは3本で群間差なし。βblockerやスタチンの内服率も群間差なし。

○症例数は十分か
プラセボ群29例(CABGの中止が1例)、コルヒチン群30例。 必要症例数についての記載なし。

○盲検化されているか
double blind trail。最後の患者のフォローアップが終わるまで、割付については盲検化されたまま。

○すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析と記載されているが、CABGが中止になった1例を除いて、プラセボ群29例、コルヒチン群30例で解析されているため、modified ITT解析と考えられる。

○結果
hsTnTの最大値は、コルヒチン群で616pg/ml、プラセボ群で1613pg/mlと有意にhsTnTの上昇が抑えられていた(P=0.002)。術後48時間までのAUC(area under the curve)もコルヒチン群で20363pg h/ml、プラセボ群で40755pg h/mlとコルヒチン群で有意に低値であった(P=0.002)。CK-MBに関しては割愛するが、最大値・AUCともにコルヒチン群で有意に低値であった。

○批判的吟味/感想
・単施設
・サロゲートマーカー
・コルヒチンの抗炎症作用により、虚血あるいは再韓流障害、distal embolismなどが抑えられたり、心筋細胞障害につながるようなサイトカインなどを抑えるらしい(ちょっと適当)。 自分がCABGの周術期管理をすることはありませんが、やはりコルヒチンは有効なよう。単施設でNも少ないが、Nが多くなればハードエンドポイントでも有意差がつきそう。

コルヒチンは冠動脈疾患患者の心筋梗塞の予防に有効 LoDoCo試験

Low-dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease.
J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-10

○この論文のPICOはなにか
P:冠動脈疾患患者
I:通常の治療に加え、コルヒチン0.5mg/日の内服(コルヒチン群)
C:通常の治療(通常治療群)
O:急性冠症候群(ACS)、院外心停止、非心原性脳梗塞の複合エンドポイント

Inclution criteria:CAGで冠動脈病変を確認、35−85歳、少なくとも6ヶ月間は臨床的に安定していること、重大な併存疾患がないこと、コルヒチンが禁忌でないこと、CABG患者は10年以上前に手術が施行されていてグラフト不全が確認されているかCABG後にPCIが行われていること

定義
・ACSとは以下のいずれかである。
1)急性心筋梗塞(正常上限以上にトロポニンが上昇しており、胸痛があること)
2)不安定狭心症(再発増悪する狭心症状とトロポニンの上昇) Braunwold分類:ⅠBとⅡB

・ステント関連ACS
有意なステント内再狭窄もしくはステント血栓症

・非心原性脳梗塞
CTもしくはMRIにて、心原性でないことや出血でないことを神経内科医が診断する

○baselineは同等か
平均年齢は60歳代半ば、男性が9割、糖尿病が3割、喫煙者が5%ほど。AMIや不安定狭心症(UA)の既往が3割、2割でCABGが、6割でPTCAが施行されている。アスピリン・クロピドグレルのいずれかもしくは両方内服している患者は9割ちょっと。スタチンは95%が、ACE阻害薬は6割が内服している。これらには群間差はなかった。群間差があったのは、カルシウム拮抗薬とβ遮断薬の内服率でコルヒチン群で、β遮断薬の内服率が低く、カルシウム拮抗薬の内服率が高かった。

○ラムダム化されているか
コンピュータによる割付が行われ、隠匿化もされている。

○盲検化されているか
PEOBE試験であり、患者と治療介入者は盲検化されていない。
outcome評価者は盲検化されている。

○症例数は十分か
2年間のフォローアップで、通常治療群で8%のprimary endpointの発生があると仮定し、αlevel5%、power80%と設定し、必要症例数は250例ずつとなっている。コルヒチン群282例、通常治療群250例と必要症例数は満たしているが、コルヒチン群で若干多い。

○すべての患者の転帰が解析に含められているか
通常治療群ではロストフォローアップはない。コルヒチン群で、消化器系の副作用のため早期の中止が32例、内服開始前の同意の撤回が7例、晩期の内服中止が30例あった。結果は、ITT解析されている。

○結果
フォロアップ期間の中央値は36ヶ月。
primary endpointの発生は、コルヒチン群で5.3%(15例)、通常治療群で16%(40例)と有意にコルヒチン群でprimary endpointが抑えられていた(HR:0.33、95%CI:0.18−0.59)。

ACSに関しては、ステント関連はコルヒチン群1.4%(4例)、通常治療群1.6%(4例)と有意差なし。

ステント非関連ACSのうち、AMIでもコルヒチン群1.6%(4例)、通常治療群5.6%(14例)と、有意にAMIの発症を抑えている(HR:0.25、95%CI:0.08−0.76)。

院外心停止と非心原性脳梗塞には有意差はなかった。

○批判的吟味/感想
・PROBE試験だが、outcomeの評価を盲検化された者が行っている。
・ITT解析が行われている
・primary endpointで有意差がついている。院外心停止・非心原性脳梗塞では有意差は出ていないが、ACSを有意に抑制している。
・ACSのうち、AMI・UAをそれぞれ有意に抑制している。AMIはハードエンドポイントであり、UAもBraunwold分類で定義され、かつトロポニン上昇を要件としているため、ソフトなエンドポイントではない。
・Hazard ratio:0.33と驚異的な値。ステント非関連AMIに限るとHR:0.25。
・NNT=1/絶対リスク減少=1/(0.056−0.016)=25
・ステント関連ACSは両群間で有意差がなく、neoatherosclerosisは抑えられないかもしれない。

副作用により内服が継続できなかった例が20%ほどあるが、内服が続けられるならコルヒチンは心筋梗塞予防に有効である。

アミロイドーシス

○心アイロイドーシスの定義
全身性アイロイドーシスにおいて、心筋細胞間質にアミロイドが沈着し、形態的・機能的異常をきたす病態

○検査
心電図:低電位、QSパターン、poor R progression
心エコー:左室壁肥厚
MRI:心房中隔や左室内膜の遅延造影
99mTcPYP(ピロリン酸)心筋シンチ:異常集積

○確定診断
生検

○タイプ
AL、ATTRm、ATTRwt、AAなど

AL(原発性、Light−chain associated)
沈着物質:免疫グロブリン軽鎖
予後は心病変に依存
心不全発症例では、平均生存率は6ヶ月
洞調律でも左房内血栓が生じる:抗凝固療法を考慮
一次予防でのICDは無効

ATTRm(家族性:FAP、mutated transthyretine associated)
沈着物質:異常トランスライレチン

ATTRwt(老人性、wild transthyretin associated)
沈着物質:野生型トランスライレチン(野生型=正常な)

AA(二次性)
沈着物質:血漿アミロイド蛋白A
心臓への沈着は稀

アミロイドーシス診療ガイドライン2010

シタグリプチン(ジャヌビア®)の心血管疾患への有効性

シタグリプチン(ジャヌビア®)の心血管疾患二次予防の有効性を調べた試験。
Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
N Engl J Med. 2015;373(3):232-42

〇この論文のPICOはなにか
P:1-2剤の傾向血糖降下薬やインスリンを使用していてHbA1c6.5%-8.0%でコントロールされている、心血管疾患を合併した2型糖尿病患者
I:シタブリプチン(ジャヌビア®)を追加(シタグリプチン群)
C:プラセボを内服(プラセボ群)
O:4年間での心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞、不安定狭心症による入院の複合エンドポイント
Inclusion criteria:50歳以上の心血管疾患(冠動脈疾患、虚血性脳梗塞、末梢血管疾患)を合併した2型糖尿病患、HbA1c6.5-8.0%(1-2剤の傾向血糖降下薬またはインスリン使用下)、
Exclusion criteria:DPP-4阻害薬がすでに使用されている症例、3ヶ月以内のGLP-1受容体作動薬の使用やチアゾリジンの内服、12ヶ月以内の重症低血糖の既往、eGFR30ml/min/1.73m2未満

〇baselineは同等か
同等。年齢は65歳ぐらいで、3割が女性。糖尿病歴は11年ぐらいで、血圧135/77mmHg程度、LDLコレステロール91mg/dl程度でコントロールされている。4割に心筋梗塞の既往がある。1/4はCABGをうけている。1割は喫煙者。
薬剤に関しては、8割がメトホルミンを使用しており、1/4でインスリンが使用されいている。アスピリンが8割。スタチンも8割程度が内服している。

〇結果
Primary endpointは、シタグリプチン群:11.4%, 4.06/100人年、プラセボ群:11.6%, 4.17/100人年で、Hazard ratioはper-protcol解析では0.98(95%CI:0.88-1.09)と非劣性であり、ITT解析では0.98(95%CI:0.89-1.08)と有意差はなかった。
シタグリプチン群で、HbA1cが0.29%低く、追加の傾向血糖降下薬やインスリンの導入が少なかった。
安全性の評価として、急性膵炎はシタグリプチン群で多い傾向があったが有意差はなかった(0.3%vs0.2%)。膵癌はシタグリプチン群で少ない傾向にあったが、これも有意差はなかった(0.1%vs0.2%)。

〇批判的吟味/感想
・観察期間は4年間で、心血管イベントを評価するのに適切な期間かはわからないが、心筋梗塞や脳梗塞などリスクがそこそこある患者を対象にしている。シタグリプチン(DPP-4阻害薬)は、心血管疾患の二次予防への有効性は乏しい。

・SMDがスポンサーだが、解析はMSDとは独立した機関が行っている。

・心血管イベントをエンドポイントにした試験だが、プラセボに対して非劣性を調べる試験って、患者さんにとってなにか意味があるのだろうか。ただ、企業のマーケティングとしては十分使えるのかもしれない。

初回の静脈血栓塞栓症 ワーファリンの内服期間 DURAC試験

1995年にpublishされた論文。

A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism
N Engl J Med. 1995 Jun 22;332(25):1661-5.

〇この論文のPICOはなにか
P:初回の静脈血栓塞栓症(VTE)を発症した患者
I:抗凝固療法(ワーファリンもしくはジクマロール)を6ヶ月行う(6ヶ月群)
C:抗凝固療法を6週間行う(6週間群)
O:2年間の大出血、死亡、VTE再発の複合エンドポイント

肺血栓塞栓症(PE)の診断は血管造影と肺換気血流シンチのいずれかで、深部静脈血栓症(DVT)の診断は静脈造影で行う。抗凝固療法はワーファリンもしくはジクマロールを用いており、目標のPT-INRは2.0-2.85である。

Exclusion criteria:妊娠、ワーファリンやジクマロールに対するアレルギー、抗凝固療法が必要な症例(人工弁、慢性心房細動など)、下肢麻痺、弾性ストッキングが禁忌、VTE再発症例、静脈潰瘍、悪性腫瘍、プロテインC欠損症・プロテインS欠損症

〇baselineは同等か
血栓溶解療法を受けた割合は6週間群で少ないが、ほかは同等。年齢は60歳ぐらいで、男性は半分、PEの症例が1割強で残りはDVTである。TTRが75%以上のものは60%程度であった。

〇ランダム化されているか
退院時に登録され、ランダム化される。コンピュータによる中央割付方式。

〇症例数は十分か
記載なし。

〇盲検化されているか
オープンラベルの試験であり、患者・治療介入者ともに盲検化されていない。
Outcome評価者(VTE)の評価に関しては独立した放射線科医が行っている。
解析者については記載なし。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析。5%のlost follow-upあり。

〇結果
大出血(6ヶ月群vs6週間群:1.1%vs0.2%、P=0.23)、死亡(3.7%vs5.0%、P=0.46)と有意差はみられなかったが、VTEの再発は10.8%vs20.3%と有意に6ヶ月群で少なかった。また、抗凝固療法を中止した6-24ヶ月では、8.1vs7.9%とほとんど変わらず、差は縮まらなかった。

初回の肺血栓塞栓症 ワーファリンの内服期間 PADIS-PE試験

肺血栓塞栓症を発症し(初回)、それが原因不明であった場合、二次予防のための最適なワーファリン内服期間はわかっていない。

Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism
JAMA 2015;314:31-40

〇この論文のPICOはなにか
P;原因不明の肺血栓塞栓症
I:抗凝固療法を24ヶ月継続する(ワーファリン群)
C:抗凝固療法を6ヶ月で中止する(プラセボ群)
O:18ヶ月の時点での症候性再発性静脈血栓塞栓症(非致死的症候性肺塞栓症、近位の深部静脈血栓、致死的血栓塞栓症)と非致死的/致死的大出血の複合エンドポイント

Inclusion criteria:18歳以上で初回の原因不明の症候性肺血栓塞栓症で6ヶ月間のワーファリン内服をしたもの。PT-INRの目標値は2.0-3.0。
「原因不明」の定義としては、3ヶ月以内に明らかな可逆的な静脈血栓塞栓症(VTE)のリスクがないこと(30分以上の局麻・全麻、下肢の外傷、担癌状態、2年以内の癌の寛解)。
Exclusion criteria:肺塞栓症やVTEの既往、最初の6ヶ月間での出血、栓友病、血小板10万/μl以下、18ヶ月以内に手術が予定されている症例、生命予後18ヶ月未満

Study designとしては、肺血栓塞栓症を発症し、6ヶ月抗凝固療法(ワーファリンの内服)を行った後にランダム化している。そこからさらに24ヶ月抗凝固療法を継続するワーファリン群と、抗凝固療法を中止するプラセボ群に割付を行っている。ランダム割付の時点で、採血・下肢血管エコー、肺換気血流シンチを行う。ランダム化から18ヶ月(発症から24ヶ月)の時点で、primary outcomeの評価を行う。その後、30・36・42ヶ月の時点でもフォローアップを行う。

〇baselineは同等か
女性はワーファリン群に多い(57%vs44%)。シンチでの残存した10%以上の血流欠損、下肢の残存血栓、Ddmier値、栓友病、弾性ストッキングの使用率などの血栓リスクや、抗血小板薬の併用、ACCP bleeding score、腎機能障害などの出血リスクなど両群間で有意差はない。

〇症例数は十分か
VTEがワーファリン群:1%/年、プラセボ群:9%/年で、出血がワーファリン群で3%/年、プラセボ群で1%/年で発症すると仮定。αlevel:0.05、power:80%とし、必要症例数は374例と算出されている。374例登録しているが、ランダム化の際に3例が同意を撤回している(解析には含められていない)。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
371/374例が解析に含まれており、mITT解析であると考えられる。

〇盲検化
患者、治療介入者:盲検化されている(プラセボ群のPT-INRはシャムを用いている)
Outcome評価者:盲検化されている(VTEの評価は超音波検査・肺換気血流シンチ・CTで行う)。
独立した解析者がデータの解析を行っている

〇結果
Primary endpointはワーファリン群で3.3%(6例:VTE再発3例、出血3例)、プラセボ群で13.5%(25例:VTE再発24例、出血1例)と、ワーファリンの内服を続けた方がイベントの発生は有意に低かった(hazard ratio 0.22; 95%CI 0.09-0.55)。
しかし、18ヶ月の時点で統計学的に有意であった群間差は、ワーファリンを中止することによって、42ヶ月の時点では消失している(ワーファリン群でワーファリン中止後のイベントが増加している)。

心房細動 周術期のヘパリンブリッジは不要 BRIDGE試験

心房細動でワーファリン治療がされている患者では、侵襲的な処置や手術の際にワーファリンを中止しヘパリンを使用することが一般的である。しかし、その有効性や安全性は確かめられていない。この試験では、ヘパリンブリッジを行わないことで、血栓塞栓イベントが有意に増加させず出血イベントを減らすことを検証している。

Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation

〇この論文のPICOはなにか
P:待機的手術もしくは侵襲的処置が予定されており、ワーファリンを内服している心房細動患者
I:周術期にプラセボを投与(非ブリッジ群)
C:周術期に低分子ヘパリン(ダルテパリン100IU/kg 2回/日 皮下注)を投与(ブリッジ群)
O:30日以内の脳梗塞、全身性塞栓症、TIA及び大出血
Inclusion criteria:待機的手術もしくは侵襲的な処置が予定されている慢性もしくは発作性心房細動患者(ホルター心電図、ペースメーカ、心電図にて確認)、3ヶ月以上ワーファリンを内服している、CHADS2スコアが1点以上、
Exclusion criteria:機械弁、12週以内の脳梗塞・全身性塞栓症・TIAの既往、6週以内の大出血、クレアチニンクリアランス30ml/min未満、血小板10万/mm3未満、心臓手術、頭蓋内手術、脊椎手術

Study designとしては、手術5日前にワーファリンの内服を中止し、3日前から1日前まで低分子ヘパリンもしくはプラセボを投与する。術後、出血リスクが低い場合は24時間以内に、出血リスクは高い場合は48-72時間以内に低分子ヘパリンもしくはプラセボを再開する。それらは術後5日目まで使用する。ワーファリンも術翌日までに再開する。

〇baselineは同等か
同等である。年齢は71歳ぐらいで、7割が男性。9割が白人。CHADS2スコアは平均2.4点ほどで(2点が40%で、1点と3点が20%ずつ、4点が10%といった感じ)、心不全・高血圧・年齢・糖尿病・脳梗塞の既往の割合も有意差なし。腎機能障害は10%ほど含まれている。抗血小板薬は40%弱で使用されている。
行われた処置/手術の約90%は出血リスクが低いものである。その中でも半分が内視鏡で、2割がPCIなどである。ペースメーカは出血のリスクの高い手術に分類されており、両群3例ずつしか登録されていない。

〇ラムダム化されているか
Randomized, double-blind, placebo-controlled trialという記載はありますが、割付方法と隠匿化については本文に記載がありません。Supplementary Appendixは確認してないので、具体的な方法についてはわかりません。

〇症例数は十分か
低分子ヘパリンを投与した群での血栓塞栓症の発生率は1%と仮定。αlevel:0.05、power:80%、非劣性マージン1%としている。また、出血についてはブリッジ群で3.0%、非ブリッジ群で1.0%と仮定されている。登録の撤回が10%があると予想し、必要症例数は1882例と算出され、登録された症例は1884例であったため、症例数は十分である。

〇盲検化されているか
患者、治療介入者、outcome評価者は盲検化されている。
解析者は記載なし。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
両群で同意の撤回など4%ほどの脱落がある。ITT解析ではそれを除外されており、modified ITT解析であると考えられる。

〇結果
ITT解析では、血栓塞栓症が非ブリッジ群で0.4%、ブリッジ群で0.3%であり、非劣性が聡明された。また、大出血に関しては、非ブリッジ群で1.3%、ブリッジ群で3.2%と非ブリッジ群で有意に少ない結果であった。

〇批判的吟味/感想
出血リスクが低い処置/手術であれば、ヘパリンブリッジが不要であることが示された。日本では低分子ヘパリンではなく、未分画ヘパリンが使用されることが一般的だと思うが、未分画ヘパリンの方が出血リスクは高いわけだし、ヘパリンブリッジを行わないことでなおさら出血リスクは減ると思われる。

この試験では出血リスクが高い処置/手術は10%程度しか含まれておらず、それらの処置/手術では、凝固は亢進する方向へ働くはずだし、そうなると塞栓症のリスクは増加する。なので、この試験ではそういった出血リスクの高い処置/手術の際のパリンブリッジが不要かどうかは判断できない。

試験に使用した低分子ヘパリン(ダルテパリン)はエーザイが提供している。非ブリッジ群の非劣性を証明しようとして、かつ出血イベントが減ることが予想された試験に、よく提供したなと思う。

TAVR vs SAVR 2-year outcome

2-Year Outcomes in Patients Undergoing Surgical or Self-Expanding Transcatheter Aortic Valve Replacement
J Am Coll Cardiol. 2015 June 2

論文のPICOやbaselineなどの詳細に関しては、TAVR VS SAVR (経カテーテル的大動脈弁留置術VS外科的大動脈弁置換術)を参照してください。

周術期の合併症リスクの高いsevereASを対象に、TAVR群とSAVR群に割り付け、1年後の死亡率をprimary endpointとした試験。1年後の死亡率はTAVR群13.9%、SAVR群18.7%(ITT解析)と有意にTAVR群で低かった。そして、その傾向は2年後も変わらず、TAVR群22.2%、SAVR群28.6%とTAVR群で死亡率が有意に低かった(ITT解析でも同様の傾向だったと記載されているが数字に記載はない)。

〇批判的吟味/感想
1年時のデータには入っていなかった症例が新たに3人ほど登録されていたり、また逸脱があったりと、純粋にランダム化が守られているわけではないこと。1年時にas-treated解析をされた群だけをフォローしていること(1年の時点ではSAVR群でSAVRが実際行われていない症例が多く見られた)。など、この試験の内的妥当性について若干疑問はあるが、手術リスクの高いsevereASではTAVRは有力な選択肢であることは確かなことだと思う。

中等度から高度のparavalvular leakは、TAVR群6.1%、SAVR群0.6%と有意にTAVR群で多く、これが長期的にみると予後を悪くする可能性がある。ただ、evrollされている症例の平均年齢は83歳なので、この試験でそれをみるのは難しいかもしれない。

医学論文を1日ひとつ読んで書き留めています。