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非心臓手術における心臓合併症

Cardiac Complications in Patients Undergoing Major Noncardiac Surgery
N Engl J Med 2015; 373:2258-2269

心臓合併症の術前予測
RCRIは簡便で実用的だけど、1990年代のデータで少し古い様。最近のコホート研究だと周術期の心臓合併症は以前に比べ増加している。日本循環器学会の非心臓手術のガイドライン(2014年度版)ではRCRI(revised cardiac risk index)での評価を勧めているが、RCRIよりNSQIP MICA indexの方が周術期の心臓合併症の予測には優れている。ただ、NSQIP MICA indexは、心筋梗塞を心電図変化(ST変化、CLBBB)のみで判断しているため、実際のリスクを過小評価しているかもしれいない。

周術期の心臓合併症のリスクが1%以上あり、検査の結果で方針が変わる場合にのみ術前の心臓の負荷検査を勧められる。しかし、メタ解析では周術期の心筋梗塞と死亡の1/3が術前のタリウムシンチで正常所見であった。

血管疾患を有する、あるいは血管疾患のリスクがある患者の非心臓手術の術前に、CCTA(coronary computed tomographic angiography)を行った前向きコホート研究では、主要評価項目である心血管死と非致死的心筋梗塞が74症例(7.7%)に起こり、RCRIのみを用いたリスク評価よりも優れていた(HR:3.76[95%CI:1.12-12.62])。ただ、CCTAでは患者のリスクを過大評価する可能性があり、それは不適切な血行再建や、手術時期が遅らせてしまうことにつながるかもしれない。

術前の介入
CARP試験が、術前の予防的血行再建の最も強力なデータである。CARP試験では冠動脈に70%以上の狭窄を1枝以上あり、待機的血管手術が行われる患者を対象にしている。UAP、LMT病変、LVEF<20%、severeASは除外されている。術前の予防的血行再建の有無で、長期予後は変わらなかった。CCSclassⅢ/Ⅳの狭心症の患者は術前に血行再建を行った方がいいかもしれない。 メタ解析では、β遮断薬は周術期の非致死的心筋梗塞を減少させるが、死亡や非致死的脳梗塞は増加させる。POISE試験では、低血圧が脳梗塞と死亡の強力な予後因子であった。POISE試験の結果は、β遮断薬の過量投与によるものであるという見解もあるが、ACC/AHAのメタ解析ではPOISE試験を除いても、β遮断薬によって死亡と脳梗塞が増加するという結果は変わりなかった。手術まで数週間の期間があればβ遮断薬の開始は妥当と考えられるが、どの程度の容量が適切なのかはわからず、また、低血圧は術後に起きるものである。 POISE2試験では、周術期にアスピリンを内服することのベネフィットは見出せなかった。

スタチンは周術期の心血管イベントを抑制する

Reduction in cardiovascular events after vascular surgery with atorvastatin: a randomized trial.
J Vasc Surg. 2004 ;39:967-75

AHAの非心臓手術のガイドライン(2014年)では、血管手術を行う際にスタチンを開始することはreasonableだとして、classⅡaになっており、その根拠になっている試験である。

《要約》
背景
血管手術後6ヶ月間の心血管イベントに対するアトルバスタチンの効果を評価するため、前向き、無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験を行った。心血管合併症は、血管手術において最も重大な死因である。スタチン療法は、冠動脈プラークを安定させることによって周術期の心血管イベントを抑制するかもしれない。

方法
血清コレステロール値に関わらず、100例の患者をアトルバスタチン20mgとプラセボの投与の2群に無作為に割り付けた。血管手術は無作為化が行われた後、平均30日で施行され、6ヶ月以上フォローアップを行った。心血管イベントは心臓死、非致死的心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞である。

結果
50例にアトルバスタチンを投与し、50例にプラセボを投与した。6ヶ月のフォローアップ期間中、アトルバスタチン群で4例、プラセボ群で13例の計17例にイベントが発生した。プラセボ群ではアトルバスタチン群の3倍、心イベントが発生していた(8.0%vs26.0%, P=0.031)。各群のイベントリスクは、event-free survivalとしてKaplan-Meier法で比較した。アトルバスチン群ではプラセボ群と比較し、血管手術後6ヶ月間の心イベントを有意に減少させていた(P=0.018)。

結論
アトルバスタチンの短期間の投与は、血管手術後の重大な心血管イベントは有意に抑制する。

◯この論文のPICOはなにか
P:血管手術(大動脈、大腿膝窩、頚動脈)
I:アトルバスタチン20mgを内服(アトルバスタチン群)
C:プラセボの内服(プラセボ群)
O:6ヶ月間の心臓死、非致死的心筋梗塞、不安定狭心症、脳梗塞の複合エンドポイント

exclusion criteria:スタチン禁忌症例、高度肝不全/腎不全(Cr>2.0mg/dl)、妊娠、授乳婦、高脂血症治療薬の使用中、亜急性の心血管イベント(脳梗塞、心筋梗塞、不安定狭心症)、重篤な感染症、HIV感染、悪性腫瘍

手順:ランダム化の後、アトルバスタチン20mg、もしくはプラセボを45日間内服し、手術はその期間内で、かつ内服開始2週間以降に行う。手術や麻酔の方法は、実際にそれを行う医師に一任。術後1日目には6時間おきにCK/CK−MBを測定する。心電図とトロポニンは術後7日目まで毎日測定する。神経学的診察を毎日行い、虚血性脳梗塞を疑えば、画像診断と神経内科医にコンサルトする。

◯ランダム化されているか
コンピュータアルゴリズムを使用しランダム化する。

◯baselineは同等か
同等。以下、ざっくりと。
年齢65際、DM18%、虚血性心疾患の既往40%、うっ血性心不全10%、アスピリンの内服40%、大動脈手術が半分。

◯症例数は十分か
心血管イベントが22%で起こり、アトルバスタチンにより1%に低下すると仮定し(1%はあり得ないので、これは11%の間違いかもしれない)、power80%、αlevel0.05として、必要症例数は90例と算出されている。アトルバスタチン群50例、プラセボ群50例の計100例がランダム化されている。

◯盲検化されているか
患者、治療介入者は盲検化されている。解析者も盲検化されている。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析。追跡率100%。

◯結果
result
Kaplan-Meier
(すべて本文より引用)

◯感想/批判的吟味 
・単施設
・小規模
・複合エンドポイントで有意差があるが、内訳をみるとサンプルサイズが小さいためか、いずれも有意差は付いていない。
・非致死的心筋梗塞も有意差がついていないが、減らす傾向にある。

血管手術施行前にスタチンを導入することで、周術期の心血管イベントが抑制された。内皮機能改善、プラーク安定化、抗炎症作用など、スタチンのLDLコレステロール低下作用以外の効果がアウトカムを改善した可能性がある。

術前の血行再建の有効性は非保護左主幹部病変でのみ認められる CARP試験とレジストリ

Usefulness of revascularization of patients with multivessel coronary artery disease before elective vascular surgery for abdominal aortic and peripheral occlusive disease.
Am J Cardiol. 2008;102:809-13

《要約》
CARP試験では、待期的な大血管手術の前に血行再建を行っても生命予後は変わらなかった。これが、冠動脈多枝病変でも当てはまるかは議論がある。CARP試験のスクリーニングの4年間で1048例に冠動脈造影が行われた。この集団はレジストリ586例と試験に登録された462例で、その中には2枝疾患204例(19.5%)、3枝疾患130例(12.4%)、LM病変48例(4.6%)が含まれていた。log-rank検定により、LM病変に対する術前血行再建で生存率の改善を認めたが(0.84 vs 0.52, P<0.01)、2枝疾患・3枝疾患では認められなかった。

◯この論文のPICOはなにか
P:腹部大動脈瘤・下肢動脈閉塞性疾患の手術を行う患者
I:術前に血行再建を行う
C:術前に血行再建を行わない
O:生存率

inclusion criteria:米国の退役軍人病院18施設でCARP試験の登録期間に大血管手術が行われた患者、
exclusion criteria:緊急手術、重篤な併存疾患

○観察期間はどれくらいか
2.5年であり、outcomeが生じるのに十分な観察期間である。

○結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか
脱落なし。

○outcomeの観察者が危険因子についてmaskingされているか
記載はないが、outcomeの評価には影響がない。

○交絡因子の調整が行われているか
Cox比例ハザードモデルが用いられている。

○結果
生存率の改善が認められたのは、非保護左冠動脈主幹部病変のみ。HR:0.19(0.05−0.66)

◯感想/批判的吟味
2枝病変や3枝病変であっても、大血管手術の前の血行再建によって生存率は改善しない。唯一、生存率が改善する可能性があるのは、非保護左冠動脈主幹部病変のみである。ただ、この集団の非保護左冠動脈主幹部病変は48例と症例数は決して多くないため、さらなる検証は必要。

DECREASE-V試験 予防的血行再建の長期成績

Long-term outcome of prophylactic coronary revascularization in cardiac high-risk patients undergoing major vascular surgery (from the randomized DECREASE-V Pilot Study).
Am J Cardiol. 2009;103:897-901

これは、リスクの高い患者を対象に、大血管手術の前に血行再建を行うことで、周術期の心血管イベントが減るかどうかを検証したDECREASE-V試験の長期成績である。DECREASE-V試験の30日、1年でのoutcomeはこちらを参照。

◯この論文のPICOはなにか
P:腹部大動脈や下肢動脈の手術が予定されており、負荷試験にて広範囲の心筋虚血が証明された患者
I:術前に血行再建を行う(血行再建群)
C:薬物療法のみ(非血行再建群)
O:術後30日までの全死亡、非致死的心筋梗塞の複合エンドポイント

inclusion criteria:70歳以上、狭心症、陳旧性心筋梗塞(病歴、異常Q波)、代償性うっ血性心不全、糖尿病へ薬物療法、慢性腎臓病、脳血管障害の既往

手順:3つ以上のリスクファクターを持ち、負荷試験(ドブタミン負荷心エコー/ドブタミン負荷もしくはジピリダモール負荷心筋シンチグラム)によって広範囲の虚血が証明された患者を、血行再建群と非血行再建群に割り付ける。血行再建としてPCIとCABGのいずれを行うかは主治医が決定する。大血管手術後は1,3,7,30日後に血清トロポニンTの測定と心電図検査を行う。外来に3ヶ月おきに通院し、問診と心電図検査を行い1年間フォローアップする。

◯ランダム化されているか
computer algorithmによって割付を行う。封筒法を用いている。

◯baselineは同等か
同等。以下、ざっくりと。
年齢70歳、狭心症50%、心筋梗塞の既往100%、うっ血性心不全と脳血管障害が40%、β遮断薬70%、ACE阻害薬50%、スタチン60%、大腿-膝窩動脈手術が半分でもう半分はそれよりも近位部の手術、2枝疾患が1/4、3枝疾患が2/3、LM病変8%。

◯症例数は十分か
DECREASE-Ⅰ試験をもとにprimary endpoint33%、85%のリスク減少があると仮定し、power93%、αlevel5%として、必要症例数は100例と算出されている。血行再建群49例、非血行再建群52例の計101例が登録されている。

◯盲検化されているか
試験の性質上、open label。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析。

◯結果
血行再建群49例、非血行再建群52例の計101例で、PCIが32例に施行されている。2例にBMSが、30例にDESが使用されている。

観察期間は2.8年。非血行再建群のうち、フォローアップ期間内に血行再建を行ったのは2例であった(1例はUAPのためにCABGが、もう1例は狭心症の症状増悪のためにPCIが行われている)。

血行再建群vs非血行再建群、HR(95%CI)
primary endpoint:49% vs 42%, 1.51(0.89-2.57)
生存率:64% vs 61%, 1.18(0.63-2.19)

周術期はステント血栓症や重大な出血があり、それが予後に影響を与えた可能性があった。しかし、30日後以降の解析を行っても、両群間に有意差はなかった。

◯感想/批判的吟味
大血管手術を行うハイリスクな患者に、術前に血行再建を行っても長期予後は変わらない。血行再建といっても2/3がPCIで、かつDESが使用されている。なので、これによる周術期の塞栓や出血が増え、悪影響を及ぼした可能性がある。

PCIでは心筋梗塞は予防できないので、血行再建をCABGに限ると異なる結果が出たかもしれない。また、DECREASE-V試験は死亡率が非常に高い。これは冠動脈疾患によるものだけではなく、併存疾患の重症度も関与しているだろう。

DECREASE-V試験 ハイリスク手術・ハイリスク患者での予防的血行再建

A clinical randomized trial to evaluate the safety of a noninvasive approach in high-risk patients undergoing major vascular surgery: the DECREASE-V Pilot Study.
J Am Coll Cardiol. 2007;49:1763-9

◯この論文のPICOはなにか
P:腹部大動脈や下肢動脈の手術が予定されており、負荷試験にて広範囲の心筋虚血が証明された患者
I:術前に血行再建を行う(血行再建群)
C:薬物療法のみ(非血行再建群)
O:術後30日までの全死亡、非致死的心筋梗塞の複合エンドポイント

inclusion criteria:70歳以上、狭心症、陳旧性心筋梗塞(病歴、異常Q波)、代償性うっ血性心不全、糖尿病へ薬物療法、慢性腎臓病、脳血管障害の既往

手順:3つ以上のリスクファクターを持ち、負荷試験(ドブタミン負荷心エコー/ドブタミン負荷もしくはジピリダモール負荷心筋シンチグラム)によって広範囲の虚血が証明された患者を、血行再建群と非血行再建群に割り付ける。血行再建としてPCIとCABGのいずれを行うかは主治医が決定する。大血管手術後は1,3,7,30日後に血清トロポニンTの測定と心電図検査を行う。外来に3ヶ月おきに通院し、問診と心電図検査を行い1年間フォローアップする。

◯ランダム化されているか
computer algorithmによって割付を行う。封筒法を用いている。

◯baselineは同等か
同等。以下、ざっくりと。
年齢70歳、狭心症50%、心筋梗塞の既往100%、うっ血性心不全と脳血管障害が40%、β遮断薬70%、ACE阻害薬50%、スタチン60%、大腿-膝窩動脈手術が半分でもう半分はそれよりも近位部の手術、2枝疾患が1/4、3枝疾患が2/3、LM病変8%。

◯症例数は十分か
DECREASE-Ⅰ試験をもとにprimary endpoint33%、85%のリスク減少があると仮定し、power93%、αlevel5%として、必要症例数は100例と算出されている。血行再建群49例、非血行再建群52例の計101例が登録されている。

◯盲検化されているか
試験の性質上、open label。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析。

◯結果
result
(本文より引用)

◯感想/批判的吟味
CARP試験で予防的血行再建群と非血行再建群とで差がつかなかった理由には3つあると思う。それは、PCIもCABGも一緒くたにしていること、1VD・2VDとcoronary riskの小さい患者を対象にしていること、そして内的妥当性の問題(必要症例数の92%しか集まらず、割り付けられた血行再建を行わなかったのも87%いた)。

このDECREASE-V試験では、CARP試験と異なり3VDとLM病変で3/4を占めており、心イベントリスクの高い患者が対象になっている。そして、RCRIは記載されていないがbaseline characteristicsをみるに、平均で2−3ぐらいはあるのではないかと思う。ハイリスク手術で中等度以上のリスクを持った患者に対する予防的血行再建の有効性は示されなかった。こちらの方が先に行われた臨床試験だが、この試験と同じような対象で異なった結果であった。

ハイリスクな非心臓手術 術前の血行再建の有効性

Systematic strategy of prophylactic coronary angiography improve long-term outcome after major vascular surgery in medium- to high-risk patients
J Am Coll Cardiol. 2009;54:989-96

◯この論文のPICOはなにか
P:中等度から高度の手術リスク(RCRI≧2)を有し、大血管手術(腹部大動脈瘤:AAA、大動脈腸骨動脈閉塞)を予定されている患者
術前の血行再建の適応を
I:術前のルーチンの冠動脈造影検査によって判断する(systematic群)
C:非侵襲的検査後の冠動脈造影検査によって判断する(selective群)
O:MACE(非致死的心筋梗塞、脳血管障害、うっ血性心不全、再血行再建)

虚血評価のための非侵襲的検査は、ジピリダモール-タリウム心筋シンチグラム(aTS)とドブタミン負荷心エコーで行う。

血行再建と大血管手術は段階的に行われた。腹部大動脈瘤が6cm以上の場合と切迫破裂の場合は同時手術が行われた。PCIをベアメタルステントを用いて行われ、アスピリン100mg/日の内服に加え、クロピドグレル75mg/日もしくはチクロピジン250mg/日を内服し、手術はPCI後30−60日以内に行われた。手術7日前にクロピドグレルとチクロピジンは中止され、ヘパリンの投与が行われた。

◯ランダム化されているか
computer-genarated randomized listによって2群に分ける。

◯baselineは同等か
同等。以下、ざっくりと。
年齢73歳、1/4がNYHAⅢ/Ⅳ、1/4がCCSⅢ/Ⅳ、AAAと大動脈腸骨動脈閉塞が2:3、DM40%、1/3が虚血性心疾患、CABGの既往15%、脳血管障害20%、1/3がCr1.7mg/dl以上、RCRI3.3、ASA1.7。
血行再建を行った患者の10%がLM病変、40%が3枝病変であった。

◯症例数は十分か
CARP試験では2.7年のフォローアップ期間で、死亡率が血行再建群、非血行再建群でそれぞれ22%と23%で、30日以内のMACEが20%であった。よって、長期・30日後のMACEのリスク減少が10%あると仮定し、power80%、αlevel0.05として、必要症例数200例と算出されている(ただ、MACEをどれくらいと仮定したかは記載なし)。

◯盲検化されているか
試験の性質上、open label。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析。

◯結果
result

◯感想/批判的吟味
CARP試験では、この試験と同様に大血管手術を対象し、術前の血行再建によって周術期の心血管イベントを抑制することはできなかった。しかし、対象となった患者は左室機能が正常の1枝疾患・2枝疾患であり、この試験よりリスクの低い患者群を対象としている。この試験では3枝疾患とLM病変で半分を占めている。Nは小さいものの、死亡率もsystematic群が少ない傾向にあり(1.9% vs 6.8%, P=0.08)、ルーチンの冠動脈造影によって血行再建の適応を考慮した方が予後が改善する可能性がある。

大手術でかつ、患者のリスクも高い場合には、ルーチンの冠動脈造影検査を考慮すべき。