カテゴリー別アーカイブ: 糖尿病

SUSTAIN−6試験 セマグルチドの心血管イベント抑制効果

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes
New Engl J Med. 2016 Sep 15. [Epub ahead of print]

《要約》
背景
GLP−1アナログであるセマグルチドの心血管への効果は不明である。

方法
2型糖尿病患者3297例を、セマグルチド(0.5または1mg)を週に1回投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けた。主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞である。主要評価項目において、セマグルチドはプラセボに対し非劣性であると仮説を立てた。非劣性マージンは95%信頼区間の上限が1.8とした。

結果
ベースラインにおいて、2735例(83.0%)が心血管疾患(CAD)または慢性腎臓病(CKD)、もしくはその両方を有していた。主要評価項目は、セマグルチド群では108/1648例(6.6%)、プラセボ群では146/1649例(8.9%)であった(HR:0.74、95%CI:0.58−0.95)。非致死的心筋梗塞は、セマグルチド群では2.9%に、プラセボ群では3.9%に起こった(HR:0.74、95%CI:0.51−1.08)。非致死的脳梗塞は、それぞれ1.6%と2.7%であった(HR:0.61、95%CI:0.38−0.99)。心血管死は両群に差はなかった。新規の腎障害、または腎機能の悪化はセマグルチド群で有意に少なかったが、網膜症合併症(硝子体出血、失明、硝子体の治療、光凝固療法)はセマグルチド群で有意に多かった(HR:1.76、95%CI:1.11−2.78)。重大な有害事象はセマグルチド群で少なかったが、胃腸症状のため治療を中止した症例は多かった。

結論
心血管リスクの高い2型糖尿病では、セマグルチド群がプラセボ群に比べ、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞の発生が有意に低く、セマグルチドの非劣性が証明された。

◯この論文のPICOはなにか
P:HbA1c7.0%以上の2型糖尿病
I:週1回、セマグルチド(0.5mgまたは1mg)の皮下注(セマグルチド群)
C:プラセボの皮下注(プラセボ群)
O:心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞

inclusion criteria:経口血糖降下薬1剤以下の患者、持効型インスリンもしくはミックスを使用している患者、50歳以上、心血管疾患の既往(冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患)、慢性心不全(NYHAⅡまたはⅢ)、CKD(stage3以上)または60歳以上で心血管リスクを1つ以上有する患者

exclusion criteria:過去30日以内のDPP4阻害薬の使用、90日以内のGLP−1受容体作動薬、もしくはインスリン(持効型、ミックス以外)の使用、冠動脈・内頚動脈・末梢血管の血行再建が予定されている患者、長期の血液透析

◯baselineは同等か
characteristics
糖尿病の罹患期間のみ、有意にセマグルチド群で多い。
経口血糖降下薬・ACE阻害薬/ARB、脂質降下薬、抗血小板薬に群間差はないらしい。

◯結果
地域:20カ国、230施設
登録期間:2013年2月〜2013年12月
観察期間:2.1年
無作為化:罹患している心血管疾患、インスリンの使用の有無、eGFRで層別化し、無作為化を行う(無作為化の方法については記載がない)
盲検化:患者、治療介入者、アウトカム評価者、解析者、すべてが盲検化されている
必要症例数:3260例(両群ともに主要評価項目の発生は1.98%/年、ドロップアウト10%未満、平均観察期間2.1年、非劣性マージン1.80、αlevel0.05、power90%として算出)
症例数:3297例(セマグルチド群1648例、プラセボ群1649例)
追跡率:3232例(98.0%)
解析:ITT解析
スポンサー:ノボノルディスクから資金提供。データ収集や解析にも関与している。

result2
result1

◯感想/批判的吟味
セマグルチドにより複合エンドポイント(心血管死、、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞)が有意に減少している。しかし、その中で有意差があるのは非致死的脳梗塞のみで、非致死的心筋梗塞は少ない傾向にあるが有意差はなく、心血管死については両群でほぼ同じ。有意差がついている非致死的脳梗塞に限って言えば、NNTは2.1年間で91になる。

カプランマイヤーをみると、最初から徐々に差がついていっている。HbA1c8.5から7.5に、体重は92kgから4−5kg減って、収縮期血圧は132mmHgから2−3mmHg低くなってはいるが、それらによる動脈硬化の進展抑制としては効果のタイミングが早すぎる。セマグルチドには、動脈硬化の進展抑制によらない作用があるのか。

盲検化試験といってもHbA1cと体重をみれば、どちらの群に割り付けられているか察しがつきそう。ただ、エンドポイントはソフトではないので、そこにバイアスは入らないだろう。ただ、本文には非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞の定義は書かれておらず、Supplementally appendix の中にも見当たらなかった。もし、不安定狭心症やTIAなども含まれていたとすると、そこにバイアスがかかる余地が十分ある。

硝子体出血とか失明とか網膜への影響があることも、気に留めておく必要がある。

LEADER試験 リラグルチド(ビクトーザ®)の心血管イベント一次予防効果

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

《要約》
背景
2型糖尿病患者に対する標準治療に、GLP−1アナログであるリラグルチドを加えることの心血管への効果は明らかではない。

方法
高い心血管リスクを有する2型糖尿病患者を、リラグルチドまたはプラセボを内服する群に無作為に割り付け、二重盲検試験を行った。主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞のいずれかの初回の発生である(time-to-event analysis)。主要な仮説は、リラグルチドのプラセボに対する非劣勢で、非劣勢マージンは1.30(95%信頼区間の上限)である。

結果
9340例を無作為化した。フォローアップ期間の中央値は3.8年である。主要評価項目はプラセボ群(694/4672例、14.9%)よりリラグルチド群(609/4668例、13.0%)で有意に少なかった(HR:0.87、95%CI:0.78−0.97、P=0.01 for superiority)。心血管死はプラセボ群(278例、6.0%)よりリラグルチド群(219例、4.7%)で有意に少なかった(HR:0.85、95%CI:0.66−0.93)。全死亡はプラセボ群(447例、9.6%)よりリラグルチド群(381例、8.2%)で有意に少なかった(HR:0.85、95%CI:0.74−0.97)。非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞、心不全による入院は、リラグルチド群はプラセボ群より有意に低くはなかった。リラグルチド中止に至る有害事象の中で最も多かったのは、胃腸症状である。リラグルチド群の膵炎の発生は、プラセボ群より有意に少なくはなかった。

結論
2型糖尿病において、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞の初回の発生率(time-to-event analysis)は、プラセボ群よりリラグルチド群で有意に低かった。

◯この論文のPICOはなにか
P:HbA1c7.0%以上の2型糖尿病
I:リラグルチド1.8mgの皮下注(リラグルチド群)
C:プラセボの皮下注(プラセボ群)
O:心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞の複合エンドポイント

inclusion criteria:いままで経口血糖降下薬とインスリンの治療を受けていないこと、50歳以上でひとつ以上の心血管疾患を有すること(冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、ステージ3以上のCKD、NYHAⅡ-Ⅲの心不全)、60歳以上でひとつ以上の心血管リスクを有すること(微量アルブミン尿、蛋白尿、左室肥大
、左室収縮障害または左室拡張障害、ABI<0.9)
exclusion criteria:1型糖尿病、GLP−1受容体作動薬・DPP−4阻害薬・プラムリンチド・即効型インスリンの使用、MEN2型または甲状腺髄様癌の既往や家族歴、14日以内の冠動脈イベントまたは脳血管イベント

◯baselineは同等か
同等。薬剤に関しては、β遮断薬が有意にリラグルチド群で多く、有意ではないが抗血小板薬もリラグルチド群で多い(P=0.06)。ACE阻害薬、ARB、利尿薬、スタチン、経口血糖降下薬は両群間で差はない。
characteristics

◯結果
地域:32ヶ国、410施設
登録期間:2010年9月〜2012年4月
観察期間:3.8年(中央値)
無作為化:層別化の上、無作為化を施行
盲検化:二重盲検
必要症例数:8754例(両群1.8%のアウトカム発生率、治療の中断10%、非劣勢マージン1.30、power90%、αlevel0.05)
症例数:9340例(リラグルチド群4668例、プラセボ群4672例)
追跡率:96.8%
解析:ITT解析、per protocol解析ともに行われてる
スポンサー:企業の関与あり(試験デザイン、データ収集、解析に関与している)

result

◯感想/批判的吟味
エンパグリフロジンに続き、リラグルチドも心血管イベントを改善させるという驚きの結果だった。エンパグリフロジンでは利尿効果によると思われる心不全の発症を減らしていたが、リラグルチドでは非致死的心筋梗塞が減少していることから動脈硬化イベントが心血管死の減少につながったと考えられる。

同じGLP−1受容体作動薬であるリキセナチドを用いて心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、不安定狭心症による入院)を評価したELIXA試験では、リキセナチドの優越性は証明されなかったことはどのように考えたらよいのだろうか。ELIXA試験は二次予防だったので、一次予防症例が多いLEADER試験(OMIは30%)の方がリスクが低い患者を対象にしているはずなのだが。

心血管イベントの抑制は、GLP−1受容体作動薬のクラスエフェクトではなく、リラグルチドのドラッグエフェクトなのだろうか。

EMPA-REG試験同様、劇的な結果を出したRCTは鵜呑みにせず、今後出てくるデータを確認していきたい。

VADT試験 厳格に血糖コントロールをしても心血管イベント・死亡は減らない

Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes.
N Engl J Med. 2009 Jan 8;360(2):129-39

《要約》
背景
2型糖尿病患者において、厳密な血糖コントロールの心血管イベントに対する効果は明らかではない。

方法
2型糖尿病の退役軍人1791例を、血糖コントロールの強化療法群と標準療法群に無作為に割り付けた。他の冠危険因子も同様に治療した。糖尿病の罹患年数は平均11.5年で、40%で心血管イベントをすでに起こしていた。強化療法群の目標は、標準療法群よりHbA1cを1.5%低下させることである。主要評価項目は心血管イベント(心筋梗塞、脳梗塞、心血管死、うっ血性心不全、血管疾患に対する手術、手術不能な冠動脈疾患、虚血性壊死による四肢切断)である。

結果
フォローアップ期間の中央値は5.6年。HbA1cの中央値は標準療法群で8.4%、強化療法群で6.9%であった。主要評価項目は、標準療法群で264例、強化療法群で235例であった(HR:0.88、95%CI:0.74−1.05)。主要評価項目と全死亡において、有意差はなかった(HR:1.07、95%CI:0.81−1.42)。微小血管障害にも有意差はなかった。有害事象(主に低血糖)は標準療法群で17.6%、強化療法群で24.1%であった。

結論
2型糖尿病患者において、強化療法はアルブミン尿の進行を覗いて重大な心血管イベント、死亡、微小血管障害の発生に、有意な効果は認められなかった。

◯この論文のPICOはなにか
P:2型糖尿病の退役軍人
I:厳格な血糖コントロール(強化療法群)
C:標準的な血糖コントロール(標準療法群)
O:心筋梗塞、脳梗塞、心血管死、うっ血性心不全、血管疾患に対する手術、手術不能な冠動脈疾患、虚血性壊死による四肢切断の複合エンドポイント

exclusion criteria:HbA1c<7.5%、6ヶ月以内の心血管イベント、高度のうっ血性心不全、重度の狭心症、7年以内の生命予後、BMI>40、Cr>1.6mg/dl、ALTが正常上限以上

治療プロトコール
BMI≧27ならビグアナイド+ロシグリタゾンで治療開始
BMI≦27ならグリメピリド+ロシグリタゾンで治療開始
強化療法群は最大量で、標準療法群は最大量の半量から治療開始
上記の治療で、強化療法群では6%未満、標準療法群では9%未満にならなければインスリンを導入する
治療目標は、強化療法群でHbA1cを1.5%低下させること

◯baselineは同等か
同等。以下、ざっくりと。
年齢60歳、ほとんど男性、平均糖尿病罹患年数11.5年、60%強が高血圧合併、平均HbA1c:9.4%、血圧の平均値132/76mmHg、LDLコレステロール108mg/dl、HDLコレステロール36mg/dl

◯結果
地域:米国
登録期間:2000年12月1日〜2003年5月30日
観察期間:5.6年(中央値)、2008年5月30日で終了
無作為化:置換ブロック法、施設・微小血管イベント・インスリンの有無で層別化
盲検化:オープンラベル
必要症例数:1700例(標準治療群の心血管イベント40.0%、強化療法群により心血管イベント21%減少、power86%、αlevel0.05、ドロップアウト5%として算出)
症例数:1791例(強化療法群892例、標準療法群899例)
追跡率:強化療法群772例(86.5%)、標準療法群760例(84.5%)
解析:ITT解析
スポンサー:企業からの資金提供はあるが、解析への関与はない。

強化療法群vs標準療法群
主要評価項目:29.5% vs 33.5%(HR:0.88、95%CI:0.74−1.05)
result
(Supplementary appendixより引用)

EMPA-REG OUTCOME試験 エディトリアル

Cardiovascular Risk and Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibition in Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2178-9

2型糖尿病は心血管疾患や腎疾患のリスクを上昇させるが、ACCORD試験では厳密な血糖コントロールを行っても心血管イベントは減少しないことが示されている。EMPA-REG OUTCOME試験では、エンパグリフロジンにより全死亡と心血管死を減少させ、3point-MACEに対するNNTは39と驚くべき効果があった。

組織への糖の取り込みは、SGLTやGLUTを通して行われる。GLUTは受動的な取り込みを、SGLTは能動的な取り込みを行う。SGLT2は腎臓に特異的だが、SGLT1は全身に分布しているため、それの阻害は広範囲な影響があるだろう。

SGLT2阻害薬はインスリ抵抗性改善と血糖効果作用を有する。インスリンには依存しない効果がある。体重減少、降圧、タンパク尿減少、尿酸値減少などの効果がみられている。

EMPA-REG OUTCOME試験を実臨床に適応する際の注意点としては以下の点があげられる。糖尿病の罹患暦が10年以上の症例が多くを占め、糖尿病薬・降圧薬・脂質降下薬など多剤を内服している症例が対象である。80%が白人なので、そのほかの人種では同様の結果になるかはわからない。心血管疾患がない2型糖尿病にも同様の効果があるかはわからない。有害事象についてはさらなる観察が必要である。

SGLT2阻害薬のエンパグリフロジン(ジャディアンス®)は心血管疾患を有する2型糖尿病患者の死亡率を改善する EMPA-REG OUTCOME試験

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes
N Engl J Med. 2015 Sep 17. Epub ahead of print

◯この論文のPICOはなにか
P:心血管疾患を有する2型糖尿病患者
I:エンパグリフロジン(10mgもしくは25mg)の内服
C:プラセボの内服
O:心臓死、非致死的心筋梗塞(無症候性心筋梗塞を除く)、非致死的脳梗塞の複合エンドポイント

inclusion criteria:18歳以上、BMI45以下、eGFR>30ml/min/1.73m2、心血管疾患(2ヶ月以上前の心筋梗塞の既往、CAGまたはMDCTで証明された2枝以上または左冠動脈主幹部の狭窄、2ヶ月以上前のPCI/CABGの既往、2ヶ月以上前の脳梗塞の既往、末梢血管へのstentingやbypassなどの閉塞性動脈硬化症)と診断がついていて血糖降下薬を使用せずにHbA1c7.0−9.0%、もしくは血糖降下薬内服下で7.0−10.0%

study procedure:2週間のrun-in periodの後、ランダム化が行われる。エンパグリフロジン10mg、エンパグリフロジン25mg、プラセボの3群に1:1:1に分ける。ランダム化後12週間は糖尿病治療の薬剤を変更しない。その後は、それぞれの地域のガイドラインに基づいて変更可能。脂質異常症や高血圧症などそれぞれの国のガイドラインに基づいて最良な治療を行う。

◯ランダム化されているか
interactive voice- and Web-response systemでおこわなれる。

◯baselineは同等か
すべて同等。
年齢は約63歳。体重は86kgぐらいでBMIが30。心血管疾患や糖尿病治療の内訳も群間差なし、HbA1c:8.0程度。糖尿病罹患期間は5年以上が8割を占める。薬剤(抗血小板薬、スタチン、抗凝固薬)・血圧・コレステロール値・eGFR・Crなども群間差なし。

◯盲検化されているか
double blind trial。
outcomeの評価と解析は独立した機関が行っている。

◯すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
薬剤を1剤でも内服した者全員を解析に含めるている(modified ITT解析)。解析は、primary endpointとsecondary endpointの非劣勢を検証したのちに、primary endpointとsecondary endpointの優越性試験を行っている。

◯結果
エンパグリフロジン群4687例、プラセボ群2333例。
内服期間の中央値は2.6年で、観察期間の中央値は3.1年。

primary endpointは、エンパグリフロジン群で10.5%(490/4687例)、プラセボ群で12.1%(282/2333例)とエンパグリフロジン群で有意に低かった(hazar ratio:0.86,95%CI:0.74-0.99)。非致死的心筋梗塞と非致死的脳梗塞では有意差が付いていなかったが、心臓死(3.7% vs 5.9%, Hazard ratio:0.62, 95%CI:0.49-0.77)、全死亡(5.7% vs 8.3%, Hazard ratio:0.68, 95%CI:0.57-0.82)と有意に生命予後を改善していた。エンパグリフロジン10mg群も25mg群も、primary endpointに差はなかった。

◯批判的吟味/感想
・3年そこそこで、これだけ目覚ましい結果。
・心臓死を有意に抑制し、生命予後を改善している。
・全死亡における、NNTは39。
・心筋梗塞(致死的・非致死的)はプラセボとの差はないので、それ以外の効果ということになる(discussionでは、交感神経抑制を介した心筋酸素需要の抑制、アルブミン尿減少、降圧作用などが考察されていた)。
・ベーリンガーインゲルハイムが主導した研究で、イーライリリーも出資している。
・解析にスポンサーのひとつであるベーリンガーインゲルハイムが加わっている。
・メーカはこの結果を大きく喧伝するだろうが、日本人の心血管疾患患者では高齢でやせている方も多いので、適応は守りたいところ。