【総説】深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症 Lancet

Deep vein thrombosis and pulmonary embolism
Lancet. 2016 Jun 30. [Epub ahead of print]

深部静脈血栓症(DVT)と肺血栓塞栓症(PE)、それは集合的に静脈血栓塞栓症(VTE)と言われ、世界的にみられる疾患である。DVTとPEの診断に役立つ検査は、臨床の決定のルールとDダイマー測定である。VTEらしくないDダイマーが陰性の患者では、画像と抗凝固療法を安全に差し控えることができる。それ以外の患者では、DVTを疑う場合は下肢静脈エコーを、PEを疑う場合にはCTを行うべきである。直接作用型経口抗凝固薬(DOAC)は、ワルファリンより出血が少なく使用法も簡便であり、VTEに対する治療の第一選択薬である。血栓溶解療法は、血行動態が不安定なPEにのみ限定すべきである。抗凝固療法は、再発予防のために少なくとも3ヶ月は継続すべきで、VTEの原因が不明な場合や持続する要因による二次性の場合は、3ヶ月以上の抗凝固療法を考慮すべきである。

◇疫学
・世界中で年間1000万件
・血管疾患では、心筋梗塞、脳梗塞に続く3番目の多さ
・経済的負担は、米国では年間70−100億ドル
・年齢とともに増加し、80歳以上では100人に1人
・発症率 黒人>白人>アジア人
・リスクに男女差なし(妊娠とエストロゲン療法を除けば、男性は女性の2倍起こしやすい)
・VTEの30%は10年以内に再発する
・DVTの20−50%が血栓後症候群に、PEの0.1−4.0%が慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)に
・VTEの1/3−1/2は原因不明
・強力なリスクファクターは手術、不動、悪性腫瘍
・大きな整形外科手術では、予防していても1%でVTEを発症する
・全VTE患者のうち、20%が悪性腫瘍、不動と手術は15%ずつ
・最も頻度が高い遺伝子変異は、第Ⅴ因子Leiden変異とプロトロンビン遺伝子変異(日本人にはみられない)

◇診断
臨床症状
・突然の呼吸困難、呼吸困難の増悪、胸痛、失神、めまい、頻脈、頻呼吸
・症状だけで診断は無理
・胸部レントゲン、心電図、血ガスでは特異的な所見なし
・症候性PEの70%にDVTあり
・症候性DVTの1/3に無症候性PEあり

臨床的なそれっぽさとDダイマー
このスコアがよく用いられる

・Wells’ score for deep vein thrombosis
  3点以上 ⇨ DVTらしい

・Wells’ score for pulmonary embolism
  original:5点以上 ⇨ PEらしい
  simplified:2点以上 ⇨ PEらしい

・Revised Geneva score for pulmonary embolism
  original:11点以上 ⇨ PEらしい
  simplified:5点以上 ⇨ PEらしい

・これだとVTEの除外には使えないので、Dダイマーも測定すること
・これらのスコアが低く、Dダイマーが正常値なら、その後の3ヶ月間でVTEを発症する確率は1%未満

・年齢とともにDダイマーは上昇する
・50歳以上の域値は、年齢×10μg/L
・500μg/Lを域値にしたときと比べ、同等の感度で特異度は高くなる

DVTの画像診断
・圧迫法による下肢静脈エコーがゴールドスタンダード
・鼠径から下腿まで描出し、全体を評価
・さらに鼠径と膝窩の圧迫法を行う
・1週間後に下腿のDVTが進展していないか再度エコーを行う
・骨盤内やIVCの血栓はCTもしくはMRIで評価する

PEの画像診断
・CT肺動脈造影がゴールドスタンダード
・腎機能障害、造影剤アレルギー、妊婦では肺換気血流シンチを

◇治療
抗凝固療法
・治療期間を3つに分ける
  急性期:発症5−10日まで
  維持期:3−6ヶ月まで
  延長期:それ以上
・急性期に使用できるのは、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクス、未分画ヘパリン、経口Xa阻害薬(リバロキサバン、アピキサバン)
・未分画ヘパリンはAPTTをみて容量調整
・低分子ヘパリンは体重による容量設定で、モニタリングは不要
・安全性、有効性の面で未分画ヘパリンより低分子ヘパリンが好まれる
・腎機能障害(CCr<30ml/min)には低分子ヘパリンやフォンダパリヌクスより未分画ヘパリン
・ワルファリンは少なくとも5日間併用し、INRが2.0を超えたら、ヘパリンまたはフォンダパリヌクスは中止する
・INRは2.0−3.0で維持する
・ダビガトランとエドキサバンはヘパリンと5日間併用
・リバロキサバンとアピキサバンは併用しない
・高容量:リバロキサバンは3週間、アピキサバンは7日間
・DOACは大出血を39%減らした
・どのDOACがいいか明確なエビデンスなし
・中等度の腎機能障害にはダビガトランよりXa阻害薬
・高度の腎機能障害にはDOACよりワルファリン
・活動性の悪性腫瘍にはワルファリンより低分子ヘパリン
・活動性の悪性腫瘍で低分子ヘパリンとDOACは比較されていないので、低分子ヘパリンが第一選択(臨床試験が現在進行中)
・ワルファリンとDOACは胎児への悪影響になりえる
・ワルファリンは授乳婦には安全
・DOACは授乳婦にもダメ

外来治療
・血行動態が安定し死亡リスクが低いなら、外来での治療が可能
・30日死亡率はPESI(Pulmonary Embolism Severity Index)がlowなら1%、highなら11%

血栓溶解療法
・血行動態が不安定だと、死亡率は高い
・PEITHO試験では血行動態が安定した右室機能不全があるPEを対象とし、プラセボと比較し、死亡率は変わらず、大出血を9%、頭蓋内出血を2%増加させた
・腸骨大腿部の深部静脈血栓にはカテーテルによる血栓溶解療法を考慮(24ヶ月時点での血栓後症候群を減らすが、リスクベネフィット比は不明確)

下大静脈フィルター
・抗凝固療法の絶対的な禁忌には適応がある
・活動性の出血、適切な抗凝固療法下での再発
・IVCフィルターはPEの再発を減らさない
・恒久型より回収可能型フィルターが好ましい
・回収可能型は回収できないこともある

弾性ストッキング
・段階式弾性ストッキングは血栓後症候群を減らす
・しかし、RCTで膝までの段階式弾性ストッキングのベネフィットが示されなかった
・近位DVTでの下肢腫脹を抑えるためには考慮すべき

治療期間

・初回VTEなら3ヶ月は続ける
・原因不明のVTEの再発なら3ヶ月以上続ける
・初回のVTEで原因が不明なら3ヶ月の時点で再評価(Dダイマー+下肢近位部エコー、しかしこの有効性は不明)
・抗凝固療法中のDダイマーが繰り返し正常でも、中止1ヶ月後の再発率は3−7%
・活動性の悪性腫瘍だと抗凝固療法を行なっていても8%/6ヶ月の再発率
・下腿のみの血栓、亜区域性のPEの有病率や抗凝固療法のリスクベネフィットは議論がある

抗凝固療法の延長
・ワルファリン、アピキサバン、ダビガトランはプラセボより、VTE再発を80−90%減らすが、出血を2−5倍に増やす
・アスピリンもプラセボと比較し、30%再発を減らす
・抗凝固薬とアスピリンの出血リスクは同等だが、再発への有効性は抗凝固薬が高い
・アスピリンは代替薬にならない
・DOAC間の直接比較データはない

◇感想・コメント
Dダイマーのカットオフは0.5μg/mlだと思っていましたが、年齢調整したカットオフは同等の感度で特異度は高くなるというのは、初めて知りました。これは使えそうです。