冠動脈疾患のない糖尿病でのn-3脂肪酸の心血管イベント抑制効果 

観察研究では、n-3脂肪酸の摂取により冠動脈疾患が減少することが知られています。動脈硬化の抑制、不整脈の減少、心不全の抑制などいろいろ考えられ、その効果がRCTで検証されてきました。GISSI-Prevensioneのような1990年代の古いRCTでは死亡率が有意に減少しましたが、β遮断薬などの薬物療法は、現在のものとは大きくかけ離れていました。

2000年代になっていくつかのRCTがやられましたが、どれも結果はネガティブなものです1-3)。JELIS試験二次予防のサブグループで心血管イベントを減らしたことは、Lancetにも載り当時はメーカーもよく喧伝していたので広く知られていますが、オープンラベルのRCTで、かつ不安定狭心症というソフトエンドポイントでの有意差なので、かなりバイアスが入ったものだと思います。心筋梗塞や死亡といったハードエンドポイントにはもちろん差はありませんでした4)

個人的には、n-3脂肪酸は動脈硬化の進展抑制に有効で、若い頃から魚をよく摂るような食習慣の人はやっぱいいんだろうと思います。ただ、心血管イベントのハイリスク、あるいはその二次予防のような動脈硬化が進んだ人だと、n-3脂肪酸を多少とったぐらいでは動脈硬化に歯止めが効かないのではないでしょうか。

CochraneやAgency for Healthcare Research and Qualityも、心血管イベント抑制のためのn-3脂肪酸の内服はほとんど効果がないと結論付けています5-6)

上記の2000年代に行われたRCTには心筋梗塞二次予防を対象にしたものもあり、なんで今さら心筋梗塞一次予防を対象にしているかわかりませんが、一次予防で糖尿病がある人にn-3脂肪酸の心血管イベント抑制効果を検証したRCTがNEJMにでました。

Effects of n−3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus
N Engl J Med 2018; 379:1540-1550

【PICO】
P:冠動脈疾患のない糖尿病
I:n-3脂肪酸840mg(EPA460mg、DHA380mg)
C:プラセボ(オリーブオイル)
O:重大な血管イベント(心筋梗塞、脳梗塞、TIA、血管死)

inclusion criteria:40歳以上、1型糖尿病、2型糖尿病

【試験の概要】
デザイン:RCT (オープンラベル、非劣性試験など)
地域:イギリス
登録期間:2005年6月〜2011年7月
観察期間:7.4年
症例数:15480例(n-3脂肪酸群7740例、、プラセボ群7740例)
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与あり(Bayer社、Abbott社、Mylan社)

【患者背景】
両群間に差はない。
ざっくりと。
年齢63歳、BMI≧30が半分弱、アスピリン1/3、スタチン3/4、糖尿病歴7年

アドヒアランス76%

フォローアップ期間中、n-3脂肪酸以外の薬の使用も差はない。

【結果】
n-3脂肪酸群 vs プラセボ群
心筋梗塞、脳梗塞、TIA、血管死 (primary endpoint)
8.9% vs 9.2% HR:0.97(95%CI:0.87-1.08)
内服期間別に解析しても、有意差なし。

全死亡
9.7% vs 10.2% HR:0.95(95%CI:0.86-1.05)

探索的な解析では、全死亡の28%は血管死で、それはn-3脂肪酸群で少なかった。
2.5% vs 3.1% HR:0.82(95%CI:0.68-0.98)

【まとめと感想】
やっぱりと言うべきか、冠動脈疾患のない糖尿病でn-3脂肪酸による心血管イベント抑制効果はありませんでした。

ただ、内服期間別のフォレストプロットをみると、内服期間が長くなるとn-3脂肪酸がbetterな方へだんだん寄っていくので、より長期にn-3脂肪酸を摂取しているといいのかもしれません。この程度のEPAとDHAの量なら魚(マグロ、ブリ、イワシ、サバなど)から摂れるので、わざわざ薬を飲むより魚を食べたほうがよさそうです。

1)Circ 2010;122:2152-2159
2)NEJM 2010;363:2015-2026
3)NEJM 2013:368;1800-1808
4)Lancet2007;369:1090−1098
5)Cochrane Database Syst Rev 2018;7:CD003177.
6)https://effectivehealthcare.ahrq.gov/topics/fatty-acids-cardiovascular-disease/research

ステント留置から1年以上たった心房細動患者の抗血栓療法 OAC-ALONE試験

An Open-Label Randomized Trial Comparing Oral Anticoagulation with and without Single Antiplatelet Therapy in Patients with Atrial Fibrillation and Stable Coronary Artery Disease Beyond One Year after Coronary Stent Implantation: The OAC-ALONE Study

冠動脈疾患があり、カテーテル治療されている患者さんで心房細動も合併している場合、ESCのガイドラインでは、ステント留置から1年たったら抗凝固薬単剤を推奨。AHAでは、ステント留置から1年たって、塞栓リスクが低くて出血リスクが高いなら抗凝固薬単剤を推奨している。ただ、RCTはやられていなかったので、本当にそれでいいかはわからない。これが、冠動脈疾患+心房細動で抗凝固療法単剤で良いか検証した初めてのRCT。

【PICO】
P:ステント留置から1年以上経過した冠動脈疾患+心房細動
I:抗凝固薬単剤
C:抗凝固薬+抗血小板薬
O:全死亡+心筋梗塞+脳梗塞+全身性塞栓症

抗凝固薬はワルファリンかDOAC。ワルファリンは70歳未満はINR:2.0−3.0を、70歳以上はINR:1.6-.26を目標とし、少なくとも3ヶ月おきに測定。DOACは基本的には減量基準に従うことを推奨するが、自由裁量による減量もあり。

【試験の概要】
デザイン:RCT (オープンラベル、非劣性試験)
地域:日本 111施設
登録期間:2013年11月5日〜2016年12月28日
観察期間:2.5年
予定症例数:2000例(event rate:8.0%/1.5年、非劣勢マージン4.0%)
症例数:690例(OAC単剤群344例、併用療法群346例)
解析:mITT解析
スポンサー:企業の関与あり(第一三共)

【患者背景】
ざっくりと。
年齢75歳、発作性と持続性+慢性は半々ぐらい、CHADS2:2.5±1.2、CHA2DS2-VASc:4.6±1.4、HAS-BLED:3以上 44%、抗凝固薬はワルファリン:3/4、DOAC:1/4、ワルファリンのTTR75%
両群で差があったのは、eGFR<30(10%vs5%)、PPI(53%vs62%)で、いずれもOAC単剤群で少し不利。

【結果】
OAC単剤群 vs 併用療法群
以下はいずれも年率。
全死亡+心筋梗塞+脳梗塞+全身性塞栓症 (primary endpoint)
6.4% vs 5.5%, HR:1.16(95%CI:0.79-1.72)

全死亡
4.6% vs 3.5%, HR:1.30(95%CI:0.82-2.10)

心血管死
2.3% vs 1.9%, HR:1.18(95%CI:0.62-2.28)

心筋梗塞
0.93% vs 0.46%, HR:2.03(95%CI:0.64-7.59)

脳梗塞+全身性塞栓症
1.5% vs 2.2%, HR:0.69(95%CI:0.33-1.38)

TIMI大出血
1.9% vs 3.4%, HR:0.57(95%CI:0.31-1.03)

【まとめと感想】
日本でやられたRCTだし、みんなが知りたい疑問だし、結果が出るのが楽しみでしたが、著者がabstractで述べている通り、パワー不足で結論めいたことは言えないのが残念です。日本でのRCTでは多くの症例を集めるのは本当に大変そうです。

心房細動患者の死因の多くは非心原性ですが、心房細動+冠動脈疾患であってでも心臓死は半分ぐらいで、もう半分は心臓以外の原因で亡くなられるということは頭に入れておく必要があるでしょう。それと、心筋梗塞の再発は1%/年ととても低いことも。

低酸素血症のない急性心筋梗塞患者への酸素投与は不要

DETO2X-AMI試験は、急性心筋梗塞を疑う患者で酸素を投与する群と投与しない群に分けて、死亡率が改善するかどうか検証したRCTです。

心筋梗塞に酸素投与は不要 DETO2X-AMI試験

酸素投与してもしなくても1年後の死亡率は差がありませんでした。

DETO2-AMI試験は急性心筋梗塞疑いの段階でランダム化しているので、そうではない患者さんも含まれています。なので、心筋梗塞に限れば違った結果になるかもしれないという考えは当然浮かびますが、サブグループ解析を見てみるとSTEMIでも有意差がなかったので、やっぱり結果的に心筋梗塞であっても、酸素投与のメリットはないと言えます。

また、SpO2:90-95%のサブグループでも有意差はなく、SpO2が多少低くても酸素投与は不要と言えます。

なので、STEMIであろうが、SpO2がちょっと低めであろうが、別に酸素投与しなくても患者さんの予後は悪くなりません。まあ確かに、急性期の数時間の酸素投与が、生命予後を変えるとはインパクトがあるとは思えません。

で、そのDETO2X-AMI試験のsecondary endpointの結果が、Circulationに出ました。

Long-Term Effects of Oxygen Therapy on Death or Hospitalization for Heart Failure in Patients With Suspected Acute Myocardial Infarction

結果としては、全死亡+心不全入院、心全死亡+心不全入院+心筋梗塞、血管死、心不全入院のいずれも酸素投与の有無で差はありませんでした。

AVOID試験では酸素投与により、トロポニンとかCKが高い傾向にあり、過剰な酸素により再環流障害を増大させる可能性があるので、低酸素血症でなければ急性心筋梗塞で酸素投与しない方が良いようです。

アロプリノールは痛風患者のCKD進行抑制と関連

Association of Chronic Kidney Disease With Allopurinol Use in Gout Treatment
JAMA Intern Med. 2018;178(11):1526-1533.

【PECO】
P:痛風
E:新規のアロプリノール300mg以上の内服開始(アロプリノール群)
C:アロプリノールの内服開始なし(非開始群)
O:CKD G3以上への腎障害の進行

exclusion criteria:CKD G3以上の腎障害、痛風の診断前の尿酸降下薬の使用

【デザイン、セッティング】
・前向きコホート研究
・9520例(アロプリノール群4760例、非開始群4760例)
・観察期間 アロプリノール群4.9年、非開始群4.5年
・プロペンシティスコアマッチ

【結果】
ざっくりとした患者背景。
年齢57歳、男性83%、BMI30、アロプリノールの使用量300mg:95%、CKD G2 70%、HT 47%、DM8%、心不全4%、eGFR77

アロプリノール群 vs 非開始群
▶︎CKD G3以上の腎障害
12.2% vs 13.1% HR:0.87(95%CI:0.77-0.97)

▶︎死亡
5.3% vs 5.0%

【まとめと感想】
アロプリノールが腎臓にいい作用があるかどうかは議論があるところらしい。ただ、少なくとも腎機能を悪化させるというデータはない。

で、痛風患者に限ると、腎機能の悪化が少なかったという話でした。

心房細動を合併した末期腎不全で、アピキサバンは有効なのか

Outcomes Associated With Apixaban Use in Patients With End-Stage Kidney Disease and Atrial Fibrillation in the United States.
Circulation. 2018 Oct 9;138(15):1519-1529.

【PECO】
P:末期腎不全で心房細動(AF)を合併した透析患者
E:アピキサバン内服
C:ワルファリン内服
O:脳梗塞・全身性塞栓症、大出血、、消化管出血、頭蓋内出血、死亡

【デザイン、セッティング】
・後向きコホート研究
・United States Renal Data System
・25523例(アピキサバン群2351例、ワルファリン群23172例)のうち、prognostic scoreでマッチした症例を解析(アピキサバン群2351例、ワルファリン群7053例)
・COX回帰分析

【結果】
アピキサバン群 vs ワルファリン群
▶︎脳梗塞・全身性塞栓症(100人年)
12.4 vs 11.8 HR:0.88(95%CI:0.69-1.12)

▶︎大出血(100人年)
19.7 vs 22.9 HR:0.72(95%CI:0.59-0.87)

▶︎消化管出血(100人年)
23.8 vs 23.4 HR:0.86(95%CI:0.72−1.02)

▶︎頭蓋内出血(100人年)
3.1 vs 3.5 HR:0.79(95%CI:0.49-1.26)

▶︎死亡(100人年)
23.7 vs 24.9 HR:0.85(0.71-1.01)

【まとめと感想】
そもそも透析患者の抗凝固療法で、10人に1人がDOACということが軽く驚き。そして、やっぱりワーファリンは悪者にされる。

まあ、後向きのデータなので、せめて前向きので検討が必要ではありますが。RCTをやってもらいたいけど、メーカーとしては旨味がないからやらないでしょう。パイは小さいし、数年かけてやってもその頃には特許は切れるし。

重症患者に対するPPI静注による消化管出血予防効果

人工呼吸器、ショック、敗血症などは消化管出血のリスクで、消化管出血は死亡のリスクになります。PPIによる消化管出血の予防効果に関するRCTのシステマティックレビューについては以前記事にしました。プラセボやH2ブロッカーに比べ消化管出血は抑えられるが、肺炎は増えるかもしれないという感じの結果でした。

重症患者のストレス潰瘍予防に最も効果が高いのはPPIだが、院内肺炎は増える

この前、NEJMにSUP-ICU試験という、PPIの予防投与についてのRCTが出ました。

Pantoprazole in Patients at Risk for Gastrointestinal Bleeding in the ICU.
N Engl J Med. 2018 Oct 24. doi: 10.1056/NEJMoa1714919. [Epub ahead of print]

【PICO】
P:消化管出血のリスクを有する患者
I:パントプラゾール40mg静注
C:プラセボ静注
O:90日死亡
secondary outcome:臨床的に重大な消化管出血、新規発症の肺炎、クロストリジウム・ディフィシル感染症(CDI)、急性心筋梗塞(AMI)

消化管出血のリスク=ショック、抗凝固薬の使用、腎代替療法下、24時間以上の人工呼吸器装着が予想される、肝疾患の既往、凝固異常

【試験の概要】
デザイン:RCT(multicenter、double blind)
地域:デンマーク
登録期間:2016年1月4日〜2017年10月22日
観察期間:90日
症例数:3298例(PPI群1645例、プラセボ群1653例)、脱落16例
解析:mITT解析
スポンサー:メーカーの関与なし

【結果】
患者背景は、肺疾患・凝固異常・緊急手術でちょっとだけ差があるのみ。
以下、ざっくりと。
年齢67歳、男性2/3、慢性肺疾患20%、慢性心不全9%、ICU入室からランダム化まで15時間、ICU入室理由 内科疾患60%;緊急手術30%;待機的手術10%、人工呼吸器80%、カテコラミン2/3、SOFA9点

PPI群 vs プラセボ群
▶︎90日死亡(primary endpoint)
31.1% vs 30.4% HR:1.02(95%CI:0.91-1.13)

▶︎消化管出血(secondary endpoint)
2.5% vs 4.2% HR:0.58(95%CI:0.40-0.86)

▶︎感染症(secondary endpoint)
16.8% vs 16.9% HR:0.99(95%CI:0.84−1.16)

【まとめと感想】
重症患者に消化管出血予防のためにPPIを投与しても、死亡率を改善するまでの効果はないけど、消化管出血は予防できる。上述のシステマティックレビューでも、PPI予防投与による死亡率改善は示されていなかったので、やはりそこまでの効果はないと言えます。著者はdiscussionでこのシステマティックレビューを引用して、死亡と感染に差がないけど消化管出血が減ったのは同じような結果だと言っていました。

ちなみに、AARは1.7%なので、NNTは59です。

感染症は特に有意差はなかったけど、PPIが肺炎とかCDIとかのリスクになり得ることは念頭において、消化管出血予防のために具合が悪い人にはちょこっとPPI入れておくってことでよいでしょう。

カロリー密度の高い経腸栄養を使ったfull feeding

Energy-Dense versus Routine Enteral Nutrition in the Critically Ill
N Engl J Med. 2018 Oct 22. doi: 10.1056/NEJMoa1811687. [Epub ahead of print]

【PICO】
P:人工呼吸器装着中のICU患者
I:カロリー密度の高い経腸栄養(1.5kcal/ml)
C:通常の経腸栄養(1.0kcal/ml)
O:全死亡
secondary outcome:生存期間、28日死亡率など

カロリー密度の高い製剤は、通常の経腸栄養と比較し、蛋白質の量はほぼ同じで、脂肪と炭水化物が多い。

投与速度の目標は、1ml/kg/h(理想体重)として、48時間以内の到達することを推奨。

【試験の概要】
デザイン:RCT(multicenter, double blind)
地域:オーストラリア・ニュージーランド
登録期間:2016年6月21日〜2017年11月14日
観察期間:90日
症例数:3957例(1.5kcal群1971例、1.0kcal群1986例)
解析:mITT解析
スポンサー:企業の関与なし

【結果】
ざっくりとしたcharacteristics。
年齢57歳、男性60%、BMI29、非手術例73%、緊急手術17%、待機的手術10%、APACHEⅡスコア22、カテコラミン60%、RRT8%

ランダム化から栄養開始まで16時間、経腸栄養を受けた期間は6日で80%が目標カロリーに到達。投与量は約1200ml/日。

▶︎90日死亡率(primary endpoint)
1.5kcal群 vs 1.0kcal群
26.8% vs 25.7% 95%CI 1.05(0.94−1.16)

年齢・敗血症・外科or内科疾患、BMIなどすべてのサブグループで有意差なし。

▶︎28日死亡率(secondary endpoint)
22.9% vs 23.0% 95%CI:1.00(0.89−1.12)

【まとめと感想】
ガイドラインでは、25−30kcal/kg/日の栄養投与が推奨されているけど、そこまで強い根拠はなくて、むしろEDEN trialでは、400kcal/日のtrophic feedingでも1300kcal/日と死亡率や人工呼吸器装着期間に差はなかった。嘔吐は増えるし血糖は上がる。

このRCTでも1.5kcal/kgという多めのカロリーを投与しても、死亡率には影響がなかった。だから、trophic feedingで良いとは言えないけど、full feedingにする必要はなく、カロリー密度が高い経腸栄養をあえて使う必要もない。

経腸栄養は循環動態とかお腹の具合的に大丈夫そうなら、早めにちょこっと入れておく感じでいいのでしょう。