体温管理療法は心原性ショックを合併した心筋梗塞の血行動態や予後を改善しない

院外心停止での体温管理療法(TTM)については以前記事にした。

院外心停止での体温管理療法 (TTM) 目標体温と継続時間

TTMの有効性が示されたRCTでは心原性ショックは除外されているので、心原性ショックでもTTMが有効かはわからないし、心停止していない心原性ショックでTTMが有効かどうかもわからない(1-3)

Mild Hypothermia in Cardiogenic Shock Complicating Myocardial Infarction – The Randomized SHOCK-COOL Trial.
Circulation. 2018 Jul 19. pii: CIRCULATIONAHA.117.032722. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032722. [Epub ahead of print]

心原性ショックを合併する急性心筋梗塞で、体温管理療法が血行動態や予後の改善につながるか検証したRCT。

【PICO】
P:心原性ショックを合併した急性心筋梗塞
I:体温管理療法(33℃、24時間)
C:通常治療
O:24時間時点のCardiac power index(CPI)

CPI=平均動脈圧×Cardiac index/451

inclusion criteria:SBP90mmHg以下が30分以上持続、SBP90mmHg以上を維持するのにカテコラミンが必要など
exclusion criteria:12時間以上持続する心原性ショック、TTM適応の心停止など

primaryPCIの最中にランダム化を行う。
体温管理療法はinvasive cooling catheter(ZOLL社)を用いる。
全員にSwan-Ganzカテーテル挿入し、8時間おきに測定。

【試験の概要】
デザイン:single center, open-label RCT
地域:ドイツ
登録期間:2012年7月〜2015年3月
症例数:40例(各群20例ずつ)
スポンサー:企業の関与なし

【結果】
TTM群 vs 通常治療群
▶︎CPI(primary endpoint)
0.41 [interquartile range 0.31-0.52] vs 0.36 [interquartile range 0.31-0.48] W/m2; p=0.50
▶︎30日死亡率(secondary endpoint)
60% vs 50%, ハザード比 1.27(95%CI:0.55-2.94)

【まとめと感想】
心原性ショックを合併した急性心筋梗塞に、33℃・24時間の体温管理療法を行っても、有意な血行動態の改善はない。死亡率は体温管理療法で多い傾向だったが、このサンプルサイズなのでなんとも言えない。

院外心停止での体温管理療法で生命予後が改善しているのは、低体温自体に意味があるというより、むしろ心停止後の高体温を避けることに意味があるのかなーと思っているので、心原性ショックで体温管理療法を行ってもあまり良いことはないというこのRCTの結果は然もありなんという感じがします。

(1) N Engl J Med. 2002;346:549–56.
(2) N Engl J Med. 2002;346:557–63.
(3) N Engl J Med. 2013;369(23):2197-206.

VA-ECMO下の心原性ショック・閉塞性ショックへの早期経腸栄養

重症患者での早期経腸栄養は死亡率は変わらないが、感染は減る可能性がある。ガイドラインなどでは、ショック患者ではせめて循環動態が安定するまでは経腸栄養は控えることが推奨されている。

心原性ショック・閉塞性ショックでVA-ECMOがついているような患者で、早期経腸栄養の安全性・有用性を検証したRCTや前向き研究はない。これが初めてnationwide studyらしい。

Early enteral nutrition for cardiogenicor obstructive shock requiring venoarterial extracorporeal membrane oxygenation: a nationwide inpatient database study
Intensive Care Med. 2018 Aug;44(8):1258-1265.

【PECO】
P:心原性ショックor閉塞性ショックで人工呼吸器とVA-ECMOがついている人
E:早期経腸栄養開始(VA-ECMO導入から2日以内)
C:晩期経腸栄養開始(3日以降)
O:院内死亡率、28日死亡率

【デザイン、セッティング】
・the Japanese Diagnosis Procedure Combination inpatient database
・後向き
・2010年7月〜2016年3月
・1769例(早期220例、晩期1547例)
・人工呼吸器+ノルアドレナリン投与されている心原性ショックまたは閉塞性ショックで、VA-ECMOが導入された症例を抽出
・VA-ECMO導入後2日以内に死亡・離脱した症例は除外

【結果】
baselineはだいたいの値は、ノルアドレナリン0.03γ、ドブタミン1.5γ、IABP30%。

早期経腸栄養 vs 晩期経腸栄養
死亡率
55% vs 64% P=0.007

28日死亡率
37.7% vs 48% P=0.004

肺炎
9% vs 9% P=0.75

腸管虚血
0% vs 1% P=0.26

【まとめと感想】
VA-ECMOがついていてカテコラミンもちょこっと流れているようなショックの患者に早期に経腸栄養を開始すると予後が良いという結果。さすがに早期経腸栄養で予後がよくなるとまでは言えないだろうが、カテコラミンが多くなくて循環動態が安定に向かっているなら、ECMOがついていること自体は経腸栄養の妨げにはならないと考えていいのかも。開始基準や投与量(カロリー・栄養素)は主治医・施設によりけり。

早期経腸栄養 エキスパートオピニオン

ESICMの早期経腸栄養に関するエキスパートオピニオン。

Early enteral nutrition in critically ill patients: ESICM clinical practice guidelines
Intensive Care Med. 2017 Mar;43(3):380-398.

一般的な原則と注意点
・低速(10−20ml/h)から開始し、消化器症状に注意する。
・腹痛、腹部膨満、腹腔内圧上昇を認めた場合には経腸栄養を増やさない。症状が重篤な場合や腸管虚血などの場合には減量中止を。
・最適なカロリー、蛋白量はわからないが、カロリー過多は害で、少ない方が安全。
・胃貯留があり、他に異常がなければ、腸管運動促進薬や幽門後チューブ留置を。
・経腸栄養の開始・増量時には腹腔内圧測定を。
・意識障害や嚥下障害がある場合には、幽門後チューブ留置などの予防を。

推奨
・経静脈栄養より経腸栄養(死亡率は変わらないが、感染は少ない。HR:0.55、95%CI:0.35−0.86)。
・経腸栄養は遅らせるより、早期(48時間以内)に開始した方が感染が少ない(HR:0.64、95%CI:0.46−0.90)。

早期経腸栄養が良い
・ECMO下、外傷性脳損傷、脳梗塞、脊髄損傷、重症急性膵炎、消化管手術や腹部大動脈手術の術後、腹部外傷(腸管が大丈夫なら)、open abdomen。
腸管虚血や通過障害がないなら腸蠕動音に関わらず早期経腸栄養を。
・筋弛緩薬の使用のみ、伏臥位のみでは経腸栄養を遅らせる理由にならない。
・体温管理療法下では低速での経腸栄養を。

経腸栄養を遅らせた方が良い
・ショックや臓器灌流障害があれば、輸液や昇圧剤でコントロールがつくまで経腸栄養開始を遅らせる。ただし、多量の昇圧剤(ノルアドレナリン1γ以上)、高乳酸血症の持続などがある場合はその限りではない。
・コントロール不良の低酸素血症、高二酸化炭素血症、アシドーシス、腸管虚血、腹部コンパートメント症候群、胃からの排液500ml/6h以上。
上部消化管出血のときは出血が確認できるまで待つ。

VA-ECMO下でのHIT発症率

Prevalence and outcome of heparin-induced thrombocytopenia diagnosed under veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation: a retrospective nationwide study.
Intensive Care Med. 2018 Sep;44(9):1460-1469.

VA-ECMOとHIT(ヘパリン起因性血小板減少症)との関連を調べたもの。

フランスの20施設のICUの後向きのデータ。

2012年1月から2016年12月までにICUへ入室し、心原性ショックでVA-ECMOを装着した患者で、臨床的にHITを疑いヘパリン血小板第4因子複合体抗体(HIT抗体)陽性だった患者をスクリーニング。

HITの診断は、HIT抗体陽性と少なくとも1つ以上の機能的検査が陽性であること。機能的検査は血小板凝集法、SRA法、HIPA法のいずれか。HIT抗体も機能的検査も陰性であれば、HITではないと診断。

HIT抗体が陽性になったのは39/5797例で、うちHITと診断がついた(機能的検査も陽性)だったのは21/5797例(0.35%、95%CI:0.12-0.52)。

だいたい300人に1人くらい。そんなもんなんですね。ちなみに、HITでもHITが除外された症例でも血小板はbaselineから70%ぐらい低下していて、4Tスコアは5点でした。HIT抗体とか調べてみないとわからないということですね。

DAPT(アスピリン+クロピドグレル)は梗塞イベントを25%減らすが、大出血は1.5倍になる

Aspirin Plus Clopidogrel vs Aspirin Alone for Preventing Cardiovascular Events Among Patients at High Riskfor Cardiovascular Events
JAMA. 2018;320(6):593-594.

・既知の心血管疾患(末梢動脈疾患、脳梗塞、ステントが留置されていない冠動脈疾患)、またはそのハイリスク患者
・アスピリンとDAPT(アスピリン+クロピドグレル)を比較
・15RCT、計33970例を解析

アスピリン vs アスピリン+クロピドグレル
▶︎心血管死
3.7% vs 3.7% ハザード比:0.98(95%CI:0.88−1.10)

▶︎全死亡
5.3% vs 5.6% ハザード比:1.05(95%CI:0.87-1.25)

▶︎心筋梗塞
5.8% vs 4.5% ハザード比:0.78(95%CI:0.69-0.90)

▶︎虚血性脳梗塞
8.6% vs 6.3% ハザード比:0.73(95%CI:0.59-0.91)

▶︎大出血
2.1% vs 3.0% ハザード比:1.44(95%CI:1.25-1.64)

【まとめと感想】
DAPTで心筋梗塞・脳梗塞などの虚血イベントを25%減るけど、大出血は1.5倍になる。塞栓予防と出血はトレードオフ。

エボロクマブの心血管イベント抑制 残存病変があるとより効果的

FOURIER試験では、エボロクマブで心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、不安定狭心症による入院、冠動脈血行再建)が有意に減少した(ハザード比:0.85)。(1)

ただ、費用対効果は薬価に見合ったものではないので、高容量のスタチンでLDLがさがらないからと言って、全例にPCSK9阻害薬を使うのは微妙かもしれない。(2)

Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of Coronary Artery Disease: An Analysis from FOURIER.
Circulation. 2018 Apr 6. pii: CIRCULATIONAHA.118.034309. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034309. [Epub ahead of print]

FOURIER試験の事前に設定されたサブ解析。

3つのサブグループに分けている。
1) 心筋梗塞発症から2年未満か否か
2) OMIの回数
3) 残存多枝

FOURIER試験のprimary endpointは心血管死+心筋梗塞+脳梗塞+不安定狭心症による入院+冠動脈血行再建。secondary endpointは心血管死+心筋梗塞+脳梗塞。

残存多枝は1枝以上の見た目の狭窄で血行動態的な評価はではない。

primary endpointでは、3つのサブグループで交互作用のPが有意だったものは、MI発症から2年未満と残存多枝病変あり。

エボロクマブ群 vs プラセボ群
MI発症から2年未満
13.5% vs 16.9% ハザード比:0.80 95%CI:0.71-0.91

残存多枝あり
15.8% vs 19.4% ハザード比:0.79 95%CI:0.69−0.91

primary endpointからソフトエンドポイントを除いたsecondary endpoint(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞)では、3つのサブグループで交互作用のPが有意だったものは、残存多枝病変ありのみ。

残存多枝あり
9.2% vs 12.6% ハザード比:0.70 95%CI:0.58−0.84

【まとめと感想】
エボロクマブをFOURIER試験で対象になっている患者すべてに処方するのは、費用対効果的には微妙。このサブ解析から、MI発症早期と残存多枝病変があればエボロクマブの費用対効果は高られそう。

個人的には、ハードエンドポイントのみ含んでいるsecondary endpointで唯一有意な差があった残存多枝病変のみだったので、残存多枝病変があればエボロクマブをより積極的に使ってもいいと思います。

(1) N Engl J Med 2017;376:1713-1722
(2) JAMA. 2017;318(8):748-750

敗血症性ショック+AKIに対する腎代替療法導入を急ぐか否か

Timing of Renal-Replacement Therapy in Patients with Acute Kidney Injury and Sepsis
N Engl J Med 2018; 379:1431-1442

【PICO】
P:AKIを合併した発症早期の敗血症性ショック
I:早期の腎代替療法(RRT)導入
C:晩期のRRT導入
O:90日死亡率

・AKI発症から48時間以内。
・AKIはRIFLE基準のfailure=Crがベースラインから3倍、Cr>4mg/dlで0.5mg/dl以上の急激な増加、尿量<0.3ml/hが24時間以上持続、12時間無尿。
・早期は12時間以内、晩期は48時間後にRRT導入。
・晩期RRT群に割り付けられた患者は、慎重にモニタリング(K>6.5mmol/L、pH<7.15、利尿薬抵抗性の肺水腫があれば緊急RRT)。
・晩期RRT群では、Cr低下と尿量増加(1000ml/日以上、利尿薬を使用している場合は2000ml/日以上)があればRRT導入を見送る。
・RRTの方法(持続か間欠的か、HFかHDかHDFか、透析量など)は主治医任せ。

exclusion criteria:維持透析患者、緊急透析が必要(K>6.5mmol/L、pH<7.15、利尿薬抵抗性の肺水腫があれば緊急RRT)

【試験の概要】
デザイン:open label RCT
地域:フランス 多施設(29ICU)
登録期間:2012年7月〜2016年10月
観察期間:90日
症例数:488例(早期RRT群:246例、晩期242例)
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与なし

【結果】
中間解析で早期中止(early termination for futility)。

RRTをやったのは、早期RRT群で97%、晩期RRT群で62%(RRTをやらなかった38%のうち75%は腎機能は自然に回復)。

早期RRT群 vs 晩期RRT群
▶︎90日死亡率(primary endpoint)
58% vs 54% P=0.38

▶︎28日死亡率
45% vs 42% P=0.48

▶︎RRT free days
12日 vs 16日 P=0.006

▶︎90日時点でのRRT依存
2% vs 3% P=1.00

【まとめと感想】
敗血症性ショックで、AKI発症早期にRRTを導入することは生存率を改善しない。RIFLE基準でfailureになってもちょっと待てばRRT導入を回避できる症例もあるし、導入が遅くなってもRRTの離脱には影響しない。

このIDEAL-ICU試験同様、RRT導入のタイミングについて検証したRCTにAKIKI試験がある。人工呼吸器やカテコラミンを要するAKI患者で、早期群はすぐにRRT導入、晩期群は高K血症、代謝性アシドーシス、高窒素血症がひどくなったら導入。そのAKIKI試験でも60日死亡率の改善はなく、敗血症に限ったpost hoc解析でも差はなかった。

敗血症に合併したAKIのRRT導入は待って良い。