心血管疾患がある痛風患者ではフェブキソスタットよりアロプリノール

Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout.
N Engl J Med. 2018;378(13):1200-1210.

【PICO】
P:痛風+心血管疾患で尿酸≧7.0mg/dl(もしくは、尿酸≧6.0mg/dlで痛風のコントロール不良)
I:フェブキソスタット
C:アロプリノール
O:心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、不安定狭心症による緊急血行再建

心血管疾患:心筋梗塞、不安定狭心症による入院、脳梗塞、TIAによる入院、PAD、微小血管障害もしくは大血管障害を有する糖尿病

【試験の概要】
デザイン:RCT(多施設、二重盲検、非劣性)
地域:北米
登録期間:2010年4月〜2017年5月
観察期間:32ヶ月(中央値)
症例数:6190例(フェブキソスタット群:6098例、アロプリノール群:3092例)
解析:mITT解析(いずれの薬剤も内服しなかった8例を除外)
スポンサー:企業の関与あり(Takeda Pharmaceuticals)。試験デザイン・データ収集・解析まで。

【患者背景】
年齢65歳、男性84%、痛風罹患歴11年、白人70%・黒人18%・アジア人3%、OMI40%、CKDはstage1+2とsatage3が半々

【結果】
フェブキソスタット群vsアロプリノール群
primary endpoint
10.8% vs 10.4%、HR:1.03(95%CI:0.87-1.23)

中身をみると、心筋梗塞・脳梗塞・TIAには差がないが
心血管死
4.3% vs 3.2%、HR:1.34(95%CI:1.03−1.73)

全死亡
7.8% vs 6.4%、HR:1.22(95%CI:1.02−1.47)

感度分析(割り付けられた治療薬内服中+中断30日後までを解析に含める)では、全死亡で差がなくなるが、心血管死のみ差が残る。
心血管死
2.0% vs 1.3%、HR:1.49(95%CI:1.01−2.22)

【まとめと感想】
心血管疾患の既往がある痛風患者では、フェブキソスタットとアロプリノールで、心筋梗塞や脳梗塞の発症に差はないが、心血管死・全死亡がフェブキソスタットで有意に多かった。ただ、これは、心血管イベントがアロプリノールによって抑えられたのが、フェブキソスタットによって増えてしまったのかはわからない。

心筋梗塞に痛風を合併している症例はあまりお目にかからないが、無症候性高尿酸血症に使うとしても、アロプリノールがベターか。

重症患者のストレス潰瘍予防に最も効果が高いのはPPIだが、院内肺炎は増える

ストレス潰瘍は重症患者で問題となる。多くは胃体部・胃底部にできるが、幽門部・十二指腸・食道下部にできることもある。

予防をしないと、1.5−15%ぐらいで起こるという報告がある(1−3)。ただ、これは内視鏡的な診断や、輸血が必要になるなどの臨床的に診断するものなど診断方法がまちまちなので、ストレス潰瘍でないものを多く含んだ数字かもしれない(15%というのは多い気がする)。

ショック、敗血症、48時間以上の人工呼吸器管理、凝固障害(PLT<5万、PT-INR>1.5、APTT>2倍)、消化性潰瘍の既往、外傷などがリスク。

胃酸の抑制がその予防になるが、PPIはH2RAより消化管出血を抑えるが、肺炎、クロストリジウム・ディフィシル感染症を増やす可能性がある。

そして、これはストレス潰瘍予防の薬剤についてのネットワークメタ解析である。

Efficacy and safety of stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a network meta-analysis of randomized trials.
Intensive Care Med. 2018 Jan;44(1):1-11.

【PICO】
P:重症患者
I/C:PPI、H2RA、スクラルファート、プラセボの内服
O:消化管出血、肺炎、死亡率、クロストリジウム・ディフィシル感染症の発生

<研究の選択>
組み入れた試験:57RCT、7293例
文献データベース:Cochrane CENTRAL, MEDLINE, EMBASE
期間:2017年4月まで
研究の種類:RCTのみ
funnel plot:なし
スポンサー:企業の関与なし

【結果】
PPI、H2RA、スクラルファート、プラセボをそれぞれ比較。

<臨床的に重大な消化管出血>
H2RAとプラセボ、スクラルファートとプラセボは有意差なし。
PPIvsH2RAだと、ARR:0.8%、オッズ比0.38(95%CI:0.20−0.78)
PPIvsスクラルファートだと、ARR:1.2%、オッズ比0.30(95%CI:0.13−0.69)

<肺炎>
PPIとH2RA・プラセボとの比較では、PPIと有意差はない。
ORはそれぞれ、1.27(95%CI:0.96-1.68)、1.52(95%CI:0.95−2.42)。

スルラルファートとの比較では、PPIが3.6%(95%CI:1.1−7.0)有意に肺炎を増やす。

<死亡率>
いずれも比較でも、有意な差はない。

<クロストリジウム・ディフィル感染症>
試験が1つしかなく、ネットワークメタ解析できなかった。

◇まとめと感想
ストレス潰瘍予防の薬剤として、PPIはもっとも効果に優れるが、院内肺炎は増やしてしまうかもしれない。絶対リスク減少・リスク増加をみると、消化管出血を減らし多分、肺炎が増えている感じ。いいのやら、悪いのやら。

(1)N Engl J Med. 1994;330(6):377.
(2)Ann Intern Med. 1987;106(4):562.
(3)Ann Intern Med. 1994;121(8):568.

PCSK9阻害薬の効果、適応、安全性

動脈硬化性心血管疾患があり、高容量スタチンを使用してもLDLコレステロールが70mg/dl以上の患者27564例を対象とし、PCSK9阻害薬エボロクマブとプラセボに無作為に割り付けた二重盲検比較試験であるFOURIER試験では、エボロクマブ群で有意に心血管イベントの低下を認めた(9.8%vs11.3%、フォローアップ2.2年)。心血管イベントは、心血管死・心筋梗塞・脳梗塞・不安定狭心症による入院・血行再建の複合エンドポイントで、有意差があった主なものは、心筋梗塞(3.4%vs4.6%)と血行再建(5.5%vs7.0%)だった(1)。

心血管イベントの絶対リスク減少は1.5%/2.2年。日本人では欧米人に比べ心筋梗塞の発症率が低いので、その効果はさらに小さいものになると考えるとちょっと微妙。FOURIER試験で対象とした患者群はもともと心血管リスクが高い集団だが、その中でもより効果が高い集団が事前にわかるといいかもしれない。

サブグループ解析では、達成したLDLコレステロール値により5群(<0.5, 0.5-1.3, 1.3-1.8, 1.8-2.6, >2.6mmol/L)に分け、最小値群は最高値群より有意に心血管イベントが減少することを報告され(HR:0.76)、PCSK9阻害薬でもthe lower, the betterであることが証明された(2)。ただ、これは使用開始4週間時点でのLDLコレステロール値なので、エボロクマブを使用する患者を選別するという目的には使えない。

別のサブ解析では、baselineの高感度CRPが高くなると、心血管イベントの絶対リスク減少が大きかった(<1mg/L:1.6%, 1-3mg/L:1.8%, >3mg/L:2.6%)。もしかしたら、高感度CRPは参考になるのかもしれないが、低いから使わなくていいということではなさそう(3)。

ESCでは、FHの心血管疾患一次予防の場合は最大量スタチン±エゼチミブ使用下でLDLコレステロール>100mg/dlならPCSK9阻害薬考慮。FHもしくは高リスク患者の二次予防の場合は、同様の条件で>70mg/dlなら考慮としている(4)。動脈硬化学会も似たような見解を表明してる(5)。なので、やっぱりこの条件を満たす場合には、患者さんと要相談って感じです。

あとは、adoverse eventについてだが、FOURIER試験のデータでは、肝機能障害、CK上昇、神経認知機能、悪性腫瘍、糖尿病発症、脳出血などの発生は、達成したLDLこれステロール値に関わらず発生率に差はなかったとしている(2)。だが、それぞれのadverse eventの発生率はprimary endpointより1ケタ小さいわけだから、その差を検出するパワーは全然足りていない。なので、1つのRCTのデータだけで、PCSK9阻害薬がadverse eventを増やさないとはとてもじゃないが言えない。

今後、特許が切れるまでは、そういうデータが出てくることはあまり期待できないが、エボロクマブを使用するか否かについてはそういうことも含めて患者さんには説明した方が良いだろう。

(1)N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
(2)Lancet. 2017 Oct 28;390(10106):1962-1971.
(3)Circulation. 2018 Mar 12. pii: CIRCULATIONAHA.118.034032. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034032. [Epub ahead of print]
(4)Eur Heart J. 2017 Aug 1;38(29):2245-2255.
(5)http://www.j-athero.org/topics/pdf/seimei_20180302.pdf