AMI+多枝病変+心原性ショック PCIは責任病変のみにするべき

PCI Strategies in Patients with Acute Myocardial Infarction and Cardiogenic Shock
N Engl J Med. 2017 Oct 30. doi: 10.1056/NEJMoa1710261. [Epub ahead of print]

◇リサーチクエスチョン
AMIで多枝病変を有する心原性ショックでは、完全血行再建より、責任病変にのみPCIを行った方が、臨床的なアウトカムを改善するのではないか。

◇PICO
P:STEMIもしくはNSTEMIで、多枝病変を有する心原性ショック
I:責任病変にのみPCI(culprit only群)
C:責任病変に加え非責任病変にもPCI(multivessel PCI群)
O:全死亡、腎代替療法を必要とする腎不全

inclusion criteria:多枝病変(70%以上の狭窄が2血管以上にあること)、心原性ショック(カテコラミンを使用しても30分以上SBP<90mmHgが遷延すること、肺うっ血、乳酸>2mmol/Lなど)

exclusion criteria:ショック発症から12時間以上経過、30分以上CPRされている、瞳孔散大・対光反射なしなど

◇試験の概要
デザイン:多施設RCT(オープンラベル)
地域:ヨーロッパ
登録期間:2013年4月〜2017年4月
観察期間:30日
症例数:1075例
解析:ITT解析
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◇結果
culprit only群 vs multivessel PCI群

▶︎全死亡+RRTを要する腎不全
=ITT解析=
  45.9% vs 55.4%
  相対リスク:0.83(95%CI:0.71−0.96)

=Per-Protocol解析=
  44.8% vs 55.1%
  相対リスク:0.81(95%CI:0.69-0.96)

これらの結果は、性別、年齢、DMやHTの有無、STEMIかNSTEMIか、責任病変がLADかどうか、CTOの有無や病変数など、どのサブグループでも一貫していた。

▶︎全死亡
  43.3% vs 51.6%
  相対リスク:0.84(95%CI:0.72-0.98)

primary endpointでついた有意差は、全死亡によるもの。RRTを要する腎不全では、両群に差はなかった。また、心筋梗塞再発、うっ血性心不全、血行動態安定までの時間、ICU滞在日数、人工呼吸器装着日数にも、差はなかった。

◇まとめと感想
心原性ショックを伴うAMI+多枝病変で、責任病変も非責任病変もPCIを行う治療戦略より、責任病変のみPCIを行い、必要に応じてstagedで非責任病猿のPCIを行った方が、死亡率が低いという結果であった。

これはちょっと衝撃的。ESCガイドラインでは、AMI+多枝病変+心原性ショックの場合、完全血行再建はclassⅡbの推奨。AHAガイドラインでは、責任病変のPCIを行った後も心原性ショックが遷延しているなら、非責任病変へのPCIを推奨している。

このCULPRIT-SHOCK試験は、これらの推奨とは逆の結果を示した。AMI+多枝病変+心原性ショックの場合、完全血行再建を行った方が死亡率が高かった。

AMI+多枝病変+心原性ショックを十把一絡げにして、完全血行再建の効果がなくても、やはり有益な患者がいるのではないか。たとえば、責任病変や非責任病変の部位によっては完全血行再建が有効な場合もあるのではないか。そう思って、サブグループ解析をみても、どのサブグループでも一貫して、culprit only PCIのアウトカムがよいという結果である。

交互作用のPのカットオフがいくつが適切なのかわからないが、仮にP<0.1にすると、糖尿病、LADのSTEMIかどうかの、2つのサブグループで交互作用を認める。しかし、そうはいっても決してmultivessel PCIが有効ということではない。せいぜいeven。

こういった試験では、クロスオーバーはつきものであり、両群で10%程度クロスオーバーしている。またmultivessel PCI群で完全血行再建できたのは81%であった。であれば、PP解析ならITT解析よりmultivessel PCIの効果をみれるはず。しかし、PP解析でも結果は変わらない。

AMI+多枝病変+心原性ショックであっても、ルーチンで非責任病変まで手を出してはいけない。この結果でガイドラインも変わるのか。

ただし、どのような場合ならprimary PCIで完全血行再建すべきか、staged PCIを行うのはどのような病変かについては、この試験からはわからない。

HFpEF 腹部肥満は全死亡増加のリスク

Abdominal Obesity Is Associated With an Increased Risk of All-Cause Mortality in Patients With HFpEF
J Am Coll Cardiol. 2017;70(22):2739-2749.

◇PECO
P:HFpEF
E/C:腹部肥満の有無(腹囲 男性≧102cm、女性≧88cm)
O:全死亡

<デザイン、セッティング>
・HFpEFに対するスピロノラクトンの効果を検証したTOPCAT試験のサブ解析
・3345例 うち135例でデータの欠落
・観察期間:3.4±1.7年
・COX比例ハザードモデル

<結果>

年齢、性、肥満、糖尿病、虚血性心疾患、心房細動、スピロノラクトンの内服、NYHA分類のサブグループでも一貫して、腹部肥満は全死亡増加のリスク。

◇まとめと感想
腹部肥満のHFpEFは、腹部肥満がないHFpEFより予後が悪い。

腹部肥満による炎症、後負荷増大、高血圧、左室肥大などの影響でしょうか。男性≧102cm、女性≧88cmの腹囲って、かなりの肥満。痩せてもらった方がいいですね。

ICDを植え込んだBrugada症候群の長期フォローアップ

Patients With Brugada Syndrome and Implanted Cardioverter-Defibrillators: Long-Term Follow-Up.
J Am Coll Cardiol. 2017 Oct 17;70(16):1991-2002.

◇PECO
P:ICDの植え込みを行ったBrugada症候群
O:適切作動、不適切作動、ICD関連合併症

<デザイン、セッティング>
・単施設、前向きコホート研究
・104例(失神47%、EPSでのVT/VFの誘発34%、二次予防9%、突然死の家族歴5%、HV延長3%、無症候2%)
・観察期間:9.3±5.1年
・Brugada症候群の診断:Coved typeの心電図
・ICD設定:VF1ゾーン≧200bpm、ATP×1、shock×3(41J)
・COX比例ハザードモデル

<結果>
▶︎適切作動
失神+自然発生のCoved type心電図:HR4.96(95%CI:1.87−13.14)
VF survivor:HR6.85(95%CI:2.29−20.50)

無症候患者45例のうち、4例で適切作動あり。いずれもEPSでVT/VFが誘発された症例。

▶︎ICD関連合併症
23%(不適切作動8.7%、その他20.2%)
リード抜去の際のelectrical stormによる死亡1例、胸腔ドレナージを要する気胸1例、心タンポナーデ1例、感染性心内膜炎1例

◇まとめと感想
Brugada症候群でICDの植え込みを行った症例の前向きコホート研究。二次予防や失神がありICDを植え込んだ症例では、適切作動のリスクが高い(ICD植え込みのメリットが高い)。

無症候性における適切作動の頻度は報告によりまちまちだが、この研究では8.9%で適切作動を認め、すべてEPSによりVT/VFが誘発された症例だった。

不適切作動は8.7%に認め、重大なICD関連合併症として認識しておかなければならない。

安定狭心症に対するPCI 運動時間への効果

Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial.
Lancet. 2017 Nov 1. pii: S0140-6736(17)32714-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32714-9. [Epub ahead of print]

◇リサーチクエスチョン
安定狭心症に対して、世界中で年間50万件以上のPCIが行われているが、COURAGE試験ではPCIは死亡も心筋梗塞を減少させず、メタアナリシスでも同様の結果が報告されている。PCIと薬物療法の症状改善効果を比較したプラセボ治療を対照とした臨床試験は存在しない。症状の変化は主観的であり、真の治療効果とプラセボ効果の影響があるため、プラセボ対象試験によりプラセボ効果を排除し、PCIの真の治療効果を検証する。

◇PICO
P:安定狭心症(70%以上の狭窄の1枝病変)
I:薬物療法+PCI
C:薬物療法+プラセボ治療
O:トレッドミル運動時間

exclusion criteria:非標的血管に50%以上の狭窄、ACS、CABG後、LMT病変、DESが禁忌、CTO、重症弁膜症、重症低左心機能など

◇試験の概要
デザイン:double-blind RCT
地域:英国
登録期間:2014年1月6日〜2017年8月11日
観察期間:6週間
症例数:200例(PCI群105例、プラセボ治療群95例)
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与なし

◇結果
LAD病変69%
治療前のFFR:0.72(IQR:0.57-0.81)
治療後のFFR:0.90(IQR:0.87–0.94)

◇まとめと感想
安定狭心症に対する治療は、薬物療法が基本になる。PCIは狭心症の症状を取るのに有効な方法だが、症状は主観的であるため、PCIの治療効果は真の治療効果にプラセボ効果が上乗せされたものになる。このORBITA試験では、プラセボ治療を行うことでプラセボ効果を排除し、PCIの真の治療効果について検証したものである。

結果としては、primary endpointのトレッドミル運動時間の増加は、プラセボ治療群よりPCI群の方が16秒長かったが、有意なものではなかった。また、Seattle Angina QuestionnaireやEQ-5D-5L questionnaireなどの質問票による症状の変化も、両群で有意な差はなかった。

PCIでは、生命予後を改善することや心筋梗塞を抑制することはできない。そして、この試験で示されたように運動耐容能や症状に対する効果も循環器内科医が期待する程でないなら、PCIの適応は極めて限定的なものになるだろう。

もちろん薬物療法では症状が取れない症例はあるので、熟練したInterventionistは不可欠である。そして、日本のほとんどの地域でAMIに対するPCIができる施設にアクセスできるという環境も素晴らしいが、安定狭心症に対するPCIは、おそらくやられ過ぎている。それができる施設と術者を制限した方が良いと思うが、今の日本ではPCIの数を抑制する方向にはなりにくい。米国ではCOURAGE試験以降、安定狭心症に対するPCI件数は減少しており、このORBITA試験を受けて、さらにPCI適応の適正化が進むかもしれない。

70歳以下の非虚血性心筋症では、ICDにより全死亡が減少する可能性

Age and Outcomes of Primary Prevention Implantable Cardioverter-Defibrillators in Patients With Nonischemic Systolic Heart Failure.
Circulation. 2017 Nov 7;136(19):1772-1780.

◇PICO
P:EF35%以下の非虚血性心筋症
I:薬物療法+ICD
C:薬物療法のみ
O:全死亡

inclusion criteria:一次予防、CAG・CT・核医学検査で虚血を除外した症例、NYHAⅡ-Ⅲ
exclusion criteria:慢性心房細動、安静時心拍数100bpm以上、末期腎不全

<デザイン、セッティング>
・DANISH試験の事前に定められたサブグループ解析
 グループ1:59歳未満
 グループ2:59−67歳
 グループ3:68歳以上
・1116例 
・観察期間:67.6ヶ月(中央値)
・COX比例ハザードモデル

<結果>
薬物療法群に対するICD群のハザード比は、70歳で1.0で、そこから1歳低下するごとに3%ハザード比低下。

◇まとめと感想
DANISH試験は、EF35%以下の非虚血性心筋症を対象とし、ICDの生命予後改善効果を検証した試験である。全死亡をprimary endpointとして検証されたが、ICD群と薬物療法群の生存率に差はなかった。

しかし、secondary endpointの心臓突然死ではICDによる有意な減少を認め、またサブグループ解析では年齢のみに交互作用を認めた。

このサブグループ解析をみると、>70歳での非突然死の割合が、心臓突然死に比べると大きいため、ICDによる心臓突然死予防効果が薄められてしまったようだ。一方、≦70歳では、全死亡のハザード比0.70と有意に生命予後を改善した。

ただ、年齢によるサブグループ解析は事前に設定されたとしてるが、当初のグループ(<59歳、59−68、>68歳)とは異なり、70歳をカットオフに設定している(論文中では、生存率が最大になるためと説明している)。年齢を引き上げ、ICDの適応を広げようとする意図を感じるのは、僕だけではないだろう。

非虚血性心疾患患者では、若年であればあるほど心臓突然死の割合が高いだろうし、その患者群に対するICDが生命予後を改善することも、理にかなっている。そして、高齢になればなるほど、非心臓突然死が増えるため、ICDの生命予後改善効果は薄まってしまう。どれくらいの年齢まで生命予後改善効果があるのかは、RCTをやらないとはっきりしないし、人種や国(医療制度)による違いもあるかもしれないが、現時点ではICDは非虚血性心筋症には効果が乏しく、特に70歳以上では必要ないと考えていいだろう。

急性心筋炎での心臓MRI遅延造影は、MACEや死亡と関連

Prognostic Value of Cardiac Magnetic Resonance Tissue Characterization in Risk Stratifying Patients With Suspected Myocarditis.
J Am Coll Cardiol. 2017 Oct 17;70(16):1964-1976.

◇PECO
P:急性心筋炎疑い
E/C:CMRでのLGEの有無
O:心血管イベント(全死亡、心不全入院、心移植、持続性心室頻拍、急性心筋炎の再発)

inclusion criteria:発症2週間以内の急性胸痛症候群、2週間以上経過した呼吸困難または左室機能不全、心室性不整脈や心電図異常
exclusion criteria:冠動脈疾患(既往や侵襲的検査で診断)、HCM、ARVC、心サルコイドーシス、心アミドイドーシス、たこつぼ型心筋症など他の心筋症。

<デザイン、セッティング>
・後ろ向きコホート研究
・670例
・観察期間:4.7年(IQR:2.3−7.3年)
・COX比例ハザードモデル

<結果>
▶︎年間イベント発症率

▶︎LVEF≧40%での年間イベント発症率

▶︎LVEF<40%での年間イベント発症率

▶︎MACEのハザード比(多変量解析)
LGEあり:1.72(95%CI:1.08−2.76)
T2-weighted ratioの異常 (≧2.0):2.14(95%CI:1.30−3.52)

◇まとめと感想
一般に、心臓MRIでのLGEは心筋の線維化を示唆するが、急性心筋炎では急性期に認めたLGEが慢性期に消失する例があり、急性心筋炎においてはLGEが必ずしも線維化によるものではないとされる(細胞膜の障害による細胞内への分布?)。

急性心筋炎で心臓MRIでLGEがあると、その後のMACE(全死亡、心不全入院、心移植、持続性心室頻拍、急性心筋炎の再発)や死亡と関連があった。ただ、LVEF<40%に限ると、LGEの有無とMACEや死亡に関連はなかった。

FOURIER試験二次解析 LDLコレステロール値と心血管イベント

Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial.
Lancet. 2017 Aug 25. pii: S0140-6736(17)32290-0. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32290-0. [Epub ahead of print]

◇PECO
P:家族性高コレステロール血症
E/C:治療開始4週後のLDLコレステロール値
O:心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、冠動脈血行再建、不安定狭心症

<デザイン、セッティング>
・FOURIER試験のprespecified secondary analysis
・25982例(27564例のうち、4週時点のLDLを測定していない症例、4週以内にprimary ednpointの発生を除外)
・観察期間:2.2年(IQR:1.8−2.5年)

4週後のLDLコレステロール値で5つのグループに分ける
・<0.5 mmol/L
・0.5−1.3 mmol/L
・1.3-1.8 mmol/L
・1.8−2.6 mmol/L
・>2.6 mmol/L
(LDLコレステロール1mmol/L=38.67mg/dl)

<結果>
▶︎4週間後のLDLコレステロール値
エボロクマブ群:0.8mmol/L(IQR:0.5−1.2)
プラセボ群:2.2mmol/L(IQR:1.9−2.7)

各グループで、LDLコレステロールの中央値の推移は、4週以降横ばい。

▶︎心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、冠動脈血行再建、不安定狭心症)
>2.6mmol/Lと比較すると各グループのハザード比は
・<0.5 mmol/L:0.76(95%CI:0.64-0.90)
・0.5−1.3 mmol/L:0.85(95%CI:0.76-0.96)
・1.3-1.8 mmol/L:0.94(95%CI:0.82-1.09)
・1.8−2.6 mmol/L:0.97(95%CI:0.86-1.09)

▶︎有害事象
AST/ALT上昇、Cr上昇、神経認知機能イベント、新規の糖尿病の発症、悪性腫瘍、出血性脳卒中、非心血管死など評価。どれも1−2%の発生率で、いずれのグループでも差はなかったが、唯一、白内障に関連した有害事象は、<0.5 mmol/Lのグループでオッズ比:1.54(1.03−2.31)と有意に高かった。

◇まとめと感想
FOURIER試験の二次解析で、到達したLDLコレステロール値と心血管イベントの関連は比例関係にあり、到達したLDLコレステロール値が低いほど、心血管イベントは低かった。ただし、LDLコレステロール値が1.3−1.8mmol/Lと1.8-2.6mmol/Lのグループでは、>2.6mmol/Lのグループよりハザード比は低いものの、統計学的には有意ではなかった。

エボロクマブを使っても、LDLコレステロールが思いの外下がらない方はいるので、その場合には費用対効果を考え、中止するという選択もありかもしれない。

JUPITER試験では、ロスバスタチンを投与しLDLコレステロール値<30mg/dlに低下した症例では神経認知機能の有害事象が有意に多かったが(HR:1.10、95%CI:1.01−1.21)、FOURIER試験ではLDLコレステロール値と神経認知機能の有害事象に関連はなかった。