IVCフィルターでは肺血栓塞栓症の再発は抑えられない

Effect of a retrievable inferior vena cava filter plus anticoagulation vs anticoagulation alone on risk of recurrent pulmonary embolism: a randomized clinical trial.
JAMA. 2015 Apr 28;313(16):1627-35.

《要約》
重要性
急性肺血栓塞栓症の患者に対し、抗凝固療法に加え回収可能型IVCフィルター留置することがよくあるが、そのベネフィットは不明確である。

目標
急性肺血栓塞栓症を発症し再発リスクが高い患者に対し、抗凝固療法+回収可能型IVCフィルターの安全性と有効性を評価すること。

デザイン、セッティング、参加者
無作為化、オープンラベル、エンドポイントを盲検化した臨床試験を行った。登録期間は2006年8月から2013年1月で、フォローアップは6ヶ月とした。重症度基準を1つ以上満たす深部静脈血栓症を有する急性症候性肺血栓塞栓症を、回収可能型IVCフィルター+抗凝固療法(IVCフィルター併用群200例)と抗凝固療法単独(抗凝固療法単独群199例)に割り付けた。

介入
すべての患者で少なくとも6ヶ月は抗凝固療法を行った。IVCフィルター併用群には、回収可能型IVCフィルターを留置した。フィルターの回収は留置から3ヶ月後に予定された。

主要なアウトカム
有効性主要評価項目は3ヶ月時点での症候性の肺血栓塞栓症の再発である。副次評価項目は6ヶ月時点での差肺血栓塞栓症の再発、症候性深部静脈血栓症、大出血、3ヶ月と6ヶ月時点での死亡、フィルター合併症である。

結果
IVCフィルター併用群では、193例でIVCフィルターの留置に成功し、3ヶ月時点で抜去が試みられた164例のうち153例で抜去に成功した。3ヶ月までに、肺血栓塞栓症の再発はIVCフィルター併用群で6例(3%、全例死亡)、抗凝固療法単独群で3例(1.5%、うち2例死亡)で認められた(フィルターの相対リスク2.00、95%CI0.51−7.89)。結果は6ヶ月の時点でも同様であった。他のアウトカムでも両群間に有意差はなかった。フィルター血栓症は3例で認められた。

結論
重症な急性肺血栓塞栓症患者では、抗凝固療法に加え回収可能型IVCフィルターを留置することは、肺血栓塞栓症の再発を減少させなかった。抗凝固療法で治療可能な患者に対しては、このタイプのフィルターの使用は支持できない。

◯この論文のPICOはなにか
P:深部静脈血栓症を有する急性肺血栓塞栓症
I:抗凝固療法に加え、回収可能型IVCフィルターの留置
C:抗凝固療法のみ
O:3ヶ月時点での致死的、もしくは症候性の肺血栓塞栓症の再発

inclusion criteria:18歳以上、下肢の深部もしくは表在静脈に血栓を有する急性症候性肺血栓塞栓症、重症基準をひとつ以上満たすこと(75歳以上、活動性悪性腫瘍、慢性心不全、慢性呼吸不全、脳梗塞による下肢麻痺、腸骨静脈の血栓、右室機能不全もしくは心筋障害)

右室機能不全もしくは心筋障害とは、右室拡大(右室/左室比0.9)、エコーでの肺高血圧(推定肺動脈圧40mmHg以上)、BNP・NT−proBNP・トロポニンI・トロポニンTの異常値と定義する。

exclusion criteria:抗凝固療法が行えない患者、適切な抗凝固療法にもかかわらず再発している患者、すでにIVCフィルターが留置されている患者、下大静脈に血栓がありIVCフィルターが留置困難な患者、3ヶ月以内に非悪性腫瘍の手術を行った患者、10日以内に悪性腫瘍の手術が行われた患者、造影剤アレルギー、血清Cr>2.04mg/dl、生命予後6ヶ月以内、妊娠

◯baselineは同等か
characteristics
慢性呼吸不全は有意にIVCフィルター併用群で多かった。

◯結果
地域:フランス
登録期間:2006年8月〜2012年7月
観察期間:6ヶ月
無作為化:中央割り付け(interactive voice response system)、ブロック無作為化、施設と血清Cr値で層別化
盲検化:試験の性質上、患者と治療介入者は盲検化できない。アウトカム評価者は盲検化されている。
必要症例数:各群200例(抗凝固療法単独群のイベント率が8.0%、IVCフィルターにより75%の相対リスク低下、power80%、αlevel0.05として算出)
症例数:IVCフィルター併用群200例、抗凝固療法単独群199例と必要症例数をほぼ満たしている。
追跡率:IVCフィルター併用群198/200例(99%)、抗凝固療法単独群190/199例(95.4%)
解析:ITT解析
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IVCフィルター併用群200例のうち、195例でIVCフィルターの留置が試みられ、193例で留置に成功。そして、3ヶ月時点でフォローアップされている180例のうち、164例でIVCフィルターの抜去が試みられ、153例(93.3%)で成功している。一方、抗凝固療法単独群では6例でIVCフィルターが留置された(4例は侵襲的処置や手術のため、2例は抗凝固療法による出血のため)。

result

antithrombotic-therapy

◯感想/批判的吟味
・PEの再発律が想定(8.0%)よりかなり低い。
・近位部DVTは70%で、残りの30%は遠位もしくは表在なので、近位の症例に絞った方が良かったのでは。
・慢性期の抗凝固療法として、フォンダパリヌクスが使われており、日本の状況とは異なる。
・NOACは使用されていない。
・ワルファリンのTTRは60%ほどでコントロールが良いとは言えないが、それでもPEの再発は、この程度しか起きていない。
・IVCフィルターが回収できない症例が存在し、より長期で問題になる可能性がある。

下肢静脈血栓が残存する肺血栓塞栓症において、抗凝固療法に加えIVCフィルターを留置しても、PEの再発は抑制できない。

COMMENT:ENSURE-AF試験

Do NOACs ENSURE safe cardioversion in atrial fibrillation?
Lancet. 2016 Aug 26.[Epub ahead of print]

電気的除細動後は血栓塞栓リスクが増大し、その多くは10日以内に起こる。抗凝固療法を行わず電気的除細動を行った場合の血栓塞栓症のリスクは10%で、抗凝固療法を行った場合は4%以下になる。そして、電気的除細動施行3週間前から施行後1ヶ月まで抗凝固療法を行うと、血栓塞栓症は1%未満まで低下する。

RCTのデータは、非弁膜症性心房細動の血栓塞栓症予防にNOACsを使用することを支持しているが、電気的除細動の際の有効性及び安全性は確認されていない。実際には、電気的除細動の1/3でNOACsが投与されており、またRCTのpost hoc解析で脳梗塞と出血イベントは1%未満と報告されているため、ACC/AHAのガイドラインではNOACsの使用はclass Ⅱaとなっている。

X-VeRT試験は、非弁膜症性心房細動の電気的除細動時にリバーロキサバンを使用した、最初の多施設前向きオープンラベル無作為化試験である。1504例をリバーロキサバン群とワルファリン群に割り付け、両群で脳梗塞が0.5%未満、出血が1%未満であった。

エドキサバンとエノキサパリンーワルファリンを比較したENSURE-AF試験は、多施設のオープンラベル試験で、エンドポイント判定者が盲検化されてある。コンプライアンス不良やロストフォローアップはほとんどなく、ワルファリンのTTRは70%以上であった。ENSURE-AF試験は最も大きいRCTであるが、イベント率が低いため、有効性と安全性を評価するのに十分なパワーがない。

TEEを行わず電気的除細動を行う場合は、3週間の抗凝固療法のアドヒアランスを確認することは必須である。

血行動態が不安定な患者に電気的除細動を行う場合や、心房細動発症から48時間以内の場合に、NOACsが安全に使用できるかは定かではない。

ENSURE−AF試験 電気的除細動時の抗凝固療法はエドキサバンでもよい

Edoxaban versus enoxaparin–warfarin in patients undergoing cardioversion of atrial fibrillation (ENSURE-AF): a randomised, open-label, phase 3b trial
Lancet. 2016 Aug 26. [Epub ahead of print]

《要約》
背景
経口第Ⅹa因子阻害薬であるエドキサバンは、心房細動患者の脳梗塞と全身性塞栓症の予防において、良好にコントロールされたエノキサパリンーワルファリン療法に対し非劣性で、出血は少ない。また、電気的除細動施行時のエドキサバンの有効性に関するデータは少ない。

方法
多施設、前向き、無作為化、オープンラベル、エンドポイントの盲検化を行なった試験で、19カ国、239施設が参加した。電気的除細動を施行する非弁膜症性心房細動患者において、エドキサバン60mgとエノキサパリンーワルファリンを比較した。減量基準(CCr15−50ml/min、体重≦60kg、P糖蛋白阻害薬の使用)を1つ以上満たす場合には、エドキサバンは30mgに減量した。経食道心エコー(TEE)の有無、抗凝固療法の治療歴、エドキサバンの投与量、地域で層別化し、voice-web systemでプロック無作為化を行った。有効性主要評価項目は脳梗塞、全身性塞栓症、心筋梗塞、心血管死亡率の複合エンドポイントで、ITT解析を行った。安全性主要評価項目は大出血と臨床的に意義のある非大出血である。フォローアップは電気的除細動後28日間で、安全性の評価にはさらに30日間観察した。

結果
2014年3月14日から2015年10月28日までに2199例が登録され、エドキサバン(1095例)とエノキサパリンーワルファリン(1104例)の投与を受けた。平均年齢は64歳(SD10.54)、CHA2DS2−VAScスコアの平均値は2.6(SD1.4)、ワルファリンのTTRは70.8%(SD27.4)であった。有効性主要評価項目は、エドキサバン群で5例(<1%)、ワルファリン群で11例(1%)であった(OR:0.46、95%CI:0.12−1.43)。安全性主要評価項目はエドキサバン群16/1067例(1%)、ワルファリン群11/1082例であった(OR:1.48、95%CI:0.64−3.55)。結果はTEEと抗凝固療法の治療歴に依存した。

結論
ENSURE-AF試験は、非弁膜症性心房細動患者の電気的除細動施行時の抗凝固療法として、最も大きい前向き無作為化試験である。大出血、臨床的に意義のある非大出血、血栓塞栓症の発現率は両群で低値であった。

◯この論文のPICOはなにか
P:非弁膜症性心房細動で電気的除細動を行う患者
I:エドキサバンの内服
C:エノキサパリン及びワルファリンの内服
O:有効性主要評価項目は脳梗塞、全身性塞栓症、心筋梗塞、心血管死亡率の複合エンドポイント。安全性主要評価項目は大出血と臨床的に意義のある非大出血。

inclusion criteria:非弁膜症性心房細動、電気的除細動と抗凝固療法が予定されている患者、抗凝固療法あるいは抗血小板療法が以前もしくは現在行われている患者
exclusion criteria:本文には記載なし

手順:まず、TEEを行う患者群について。ワルファリン群は、無作為化の時点でPT−INRが2.0を超えていればエノキサパリンは使用せず、ワルファリンを継続する。PT−INRが2.0を超えていなければエノキサパリンとワルファリンの投与を開始し、PT−INRが2.0を超えた時点でエノキサパリンを中止する。PT−INRは2.0−3.0を目標とし、ワルファリンはカルディオバージョン後28日間継続する。エドキサバン群は、少なくとも電気的除細動の2時間前までに内服を開始し、電気的除細動後28日間継続する。
次に、TEEを行わない患者群について。TEEを行う患者群とほとんど変わらないが、電気的除細動前の抗凝固療法は少なくとも21日間は行う。

◯baselineは同等か
characteristics
群間差についての記載がないが、一見差はなさそう。平均年齢64歳と若めで、CHA2Ds2−VAScスコア2.6±1.4と中等度ぐらいの塞栓リスク。

◯結果
地域:欧州・米国の19カ国、239施設
登録期間:2014年3月25日〜2015年10月28日
観察期間:電気的除細動後28日間+内服中止後30日間
無作為化:TEEの有無、抗凝固療薬の使用歴、エドキサバンの用量、地域による層別化を行い、voice-web systemを用いてブロック無作為化を行う。
盲検化:患者、治療介入者、解析者は盲検化されていない(オープンラベル)。outcome評価者のみ盲検化。
必要症例数:2200例(ワルファリン群の脳梗塞及び全身性塞栓症が0.6%、power80%として0.2%の差異を検出するためには40000例が必要。実際には、点推定を用いるためサンプルサイズは2200例としている)
症例数:2199例(エドキサバン群1095例、ワルファリン群1104例)
追跡率:エドキサバン群1001/1095例(91.4%)、ワルファリン群969/1104例(87.8%)
解析:ITT解析
スポンサー:第一三共

result
エドキサバンのコンプライアンスは99%以上で、ワルファリン群のTTRは70.8%と概ね良い。

◯感想/批判的吟味
電気的除細動を行う心房細動患者の抗凝固療法は、エドキサバンでもワルファリンでも差がないという結果。これだけイベント率が低いので2200例ではパワー不足であり、これでエドキサバンとワルファリンの効果は同等としてよいのかわからない。ただ、NOACの今までのRCTのpost hoc解析や、リバーロキサバンのX−VeRT試験と同じ傾向であるし、感覚的にも別にNOACでいいよなぁという感じ。