LEADER試験 リラグルチド(ビクトーザ®)の心血管イベント一次予防効果

Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.
N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

《要約》
背景
2型糖尿病患者に対する標準治療に、GLP−1アナログであるリラグルチドを加えることの心血管への効果は明らかではない。

方法
高い心血管リスクを有する2型糖尿病患者を、リラグルチドまたはプラセボを内服する群に無作為に割り付け、二重盲検試験を行った。主要評価項目は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞のいずれかの初回の発生である(time-to-event analysis)。主要な仮説は、リラグルチドのプラセボに対する非劣勢で、非劣勢マージンは1.30(95%信頼区間の上限)である。

結果
9340例を無作為化した。フォローアップ期間の中央値は3.8年である。主要評価項目はプラセボ群(694/4672例、14.9%)よりリラグルチド群(609/4668例、13.0%)で有意に少なかった(HR:0.87、95%CI:0.78−0.97、P=0.01 for superiority)。心血管死はプラセボ群(278例、6.0%)よりリラグルチド群(219例、4.7%)で有意に少なかった(HR:0.85、95%CI:0.66−0.93)。全死亡はプラセボ群(447例、9.6%)よりリラグルチド群(381例、8.2%)で有意に少なかった(HR:0.85、95%CI:0.74−0.97)。非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞、心不全による入院は、リラグルチド群はプラセボ群より有意に低くはなかった。リラグルチド中止に至る有害事象の中で最も多かったのは、胃腸症状である。リラグルチド群の膵炎の発生は、プラセボ群より有意に少なくはなかった。

結論
2型糖尿病において、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞の初回の発生率(time-to-event analysis)は、プラセボ群よりリラグルチド群で有意に低かった。

◯この論文のPICOはなにか
P:HbA1c7.0%以上の2型糖尿病
I:リラグルチド1.8mgの皮下注(リラグルチド群)
C:プラセボの皮下注(プラセボ群)
O:心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞の複合エンドポイント

inclusion criteria:いままで経口血糖降下薬とインスリンの治療を受けていないこと、50歳以上でひとつ以上の心血管疾患を有すること(冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、ステージ3以上のCKD、NYHAⅡ-Ⅲの心不全)、60歳以上でひとつ以上の心血管リスクを有すること(微量アルブミン尿、蛋白尿、左室肥大
、左室収縮障害または左室拡張障害、ABI<0.9)
exclusion criteria:1型糖尿病、GLP−1受容体作動薬・DPP−4阻害薬・プラムリンチド・即効型インスリンの使用、MEN2型または甲状腺髄様癌の既往や家族歴、14日以内の冠動脈イベントまたは脳血管イベント

◯baselineは同等か
同等。薬剤に関しては、β遮断薬が有意にリラグルチド群で多く、有意ではないが抗血小板薬もリラグルチド群で多い(P=0.06)。ACE阻害薬、ARB、利尿薬、スタチン、経口血糖降下薬は両群間で差はない。
characteristics

◯結果
地域:32ヶ国、410施設
登録期間:2010年9月〜2012年4月
観察期間:3.8年(中央値)
無作為化:層別化の上、無作為化を施行
盲検化:二重盲検
必要症例数:8754例(両群1.8%のアウトカム発生率、治療の中断10%、非劣勢マージン1.30、power90%、αlevel0.05)
症例数:9340例(リラグルチド群4668例、プラセボ群4672例)
追跡率:96.8%
解析:ITT解析、per protocol解析ともに行われてる
スポンサー:企業の関与あり(試験デザイン、データ収集、解析に関与している)

result

◯感想/批判的吟味
エンパグリフロジンに続き、リラグルチドも心血管イベントを改善させるという驚きの結果だった。エンパグリフロジンでは利尿効果によると思われる心不全の発症を減らしていたが、リラグルチドでは非致死的心筋梗塞が減少していることから動脈硬化イベントが心血管死の減少につながったと考えられる。

同じGLP−1受容体作動薬であるリキセナチドを用いて心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、不安定狭心症による入院)を評価したELIXA試験では、リキセナチドの優越性は証明されなかったことはどのように考えたらよいのだろうか。ELIXA試験は二次予防だったので、一次予防症例が多いLEADER試験(OMIは30%)の方がリスクが低い患者を対象にしているはずなのだが。

心血管イベントの抑制は、GLP−1受容体作動薬のクラスエフェクトではなく、リラグルチドのドラッグエフェクトなのだろうか。

EMPA-REG試験同様、劇的な結果を出したRCTは鵜呑みにせず、今後出てくるデータを確認していきたい。

急性内科疾患での深部静脈血栓症予防 ベトリキサバンの効果

Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients.
N Engl J Med. 2016 May 27. [Epub ahead of print]

《要約》
背景
急性内科疾患の患者は、長期にわたり静脈血栓症のリスクにさらされている。

方法
急性内科疾患で入院した患者を、エノキサパリン皮下注+ベトリキサバンのプラセボの内服(エノキサパリン群)と、エノキサパリンのプラセボの皮下注+ベトリキサバン内服(ベトリキサバン群)の2群に無作為に割り付けた。エノキサパリン、またはそのプラセボの投与期間は10±4日、実薬の投与量は40mg1日1回とした。また、ベトリキサバン、またはそのプラセボの投与期間は35−42日で、実薬の投与量は80mg1日1回とした。事前に定めた3つのコホート、コホート1:Dダイマーの上昇した患者、コホート2:Dダイマーが上昇した患者または75歳以上の患者、コホート3:登録した全患者、について解析した。いずれの解析でも群間差がない場合、他の解析を考慮することを解析計画で明記した。有効性主要評価項目は無症候性の近位深部静脈血栓症(DVT)と症候性静脈血栓症である。安全性主要評価項目は大出血である。

結果
7513例を無作為化した。コホート1では、有効性主要評価項目は、ベトリキサバン群で6.9%、エノキサパリン群では8.5%であった(ベトリキサバン群の相対リスク0.81、95%CI:0.65−1.00、P=0.054)であった。コホート2では、ベトリキサバン群5.6%、エノキサパリン群7.1%で相対リスクは0.80(95%CI:0.66−0.98)であった。コホート3では、ベトリキサバン群5.3%、エノキサパリン群7.0%で相対リスクは0.76(95%CI:0.63−0.92)であった。全患者で大出血は、ベトリキサバン群で0.7%、エノキサパリン群で0.6%であった(相対リスク1.19、95%CI:0.67−2.12)。

結論
Dダイマーが上昇した急性内科疾患患者では、期間を延長したベトリキサバン投与と、エノキサパリンの標準的なレジメンに有意差はなかった。しかしながら、事前に示した予備的な解析では、2つのより大きい集団でベトリキサバンのメリットが示された。

◯この論文のPICOはなにか
P:急性内科疾患で96時間以上入院している患者
I:エノキサパリンのプラセボの皮下注+ベトリキサバン内服(ベトリキサバン群)
C:エノキサパリン皮下注+ベトリキサバンのプラセボの内服(エノキサパリン群)
O:有効性主要評価項目は、32−47日目に認められた無症候性近位部深部静脈血栓症、1−42日目に起こった症候性の近位部または遠位部深部静脈血栓症、症候性肺血栓塞栓症、静脈血栓症による死亡の複合エンドポイント。安全性主要評価項目は薬剤投与中止7日までに起こる大出血。

procedure:エノキサパリン、またはそのプラセボは、10±4日間投与し、実薬の投与量は40mg1日1回である。ベトリキサバン、またはそのプラセボは、35−42日間投与し、実薬の投与量は80mg1日1回(初回投与量は160mg)である。

inclusion criteria:40歳以上、診断された急性内科疾患(心不全、呼吸不全、感染症、リウマチ疾患、虚血性脳梗塞)

◯baselineは同等か
同等。
characteristics

◯結果
地域:35カ国、460施設
登録期間:2012年3月〜2015年11月
観察期間:47日間
無作為化:地域による置換ブロック法、層別化。interactive voice-response systemを用いる。
盲検化:患者、治療介入者、outcome評価者は盲検化されている。
必要症例数:本文に記載なし
症例数:7513例(ベトリキサバン群3759例、エノキサパリン群3754例)
追跡率:outcomeが不明な患者は、ベトリキサバン群では609例、エノキサパリン群では546例であった。
解析:1回でも薬剤を投与されたものを解析に含めるmITT解析(ベトリキサバン群3721例、エノキサパリン群3720例)
スポンサー:企業の関与あり(Portola Pharmaceuticals)

result

◯感想/批判的吟味
・脱落が少なくない
・途中でプロトコールの変更あり(よりハイリスクな症例を集めるため、Dダイマー上昇、75歳以上を組み入れ基準に加えた)
・途中で解析方法の変更あり
・コホート1でベトリキサバンの優位性が認められればコホート2、3での優位性を解析をすると定められているが、そもそもコホート1でベトリキサバンの優位性が確認されていない(よりハイリスクな集団だとベトリキサバンの効果が認められやすいと考えた様。power不足だと考察されている)
・この試験ではエノキサパリンが用いられているが、日本では未分画ヘパリンを使用することが一般的。医療経済的にはどうなのか気になるところ。ヘパリンは安いし、ヘパリンを使用していてVTEで苦労したという経験はない(無症候性VTEに気づいていないだけかもしれないが)

ベトリキサバンは、急性内科疾患においてエノキサパリンよりもVTE予防効果に優れる。アピキサバン(ADOPT試験)やリバロキサバン(MAGELLAN試験)では、エノキサパリン標準療法よりも有意に大出血を増やしたが、ベトリキサバンでは大出血の有意な増加はなかった。

SPRINT試験(サブ解析) 高齢者でも厳格降圧は有効

Intensive vs Standard Blood Pressure Control and Cardiovascular Disease Outcomes in Adults Aged ≥75 Years: A Randomized Clinical Trial.
JAMA. 2016 May 19.[Epub ahead of print]

《要約》
重要性
高血圧症を有する高齢者の適切な収縮期血圧(SBP)の目標は、明らかではない。

目標
高血圧症を有するが糖尿病がない75歳以上の高齢者において、厳格降圧(<120mmHg)と標準降圧(<140mmHg)の効果を比較する。

デザイン、セッティング、参加者
SPRINT試験に参加した75歳以上の患者の多施設、無作為化試験。2010年10月20日から登録を開始し、2015年8月20日までフォローアップした。

介入
参加者をSBP<120mmHgを目標にする群(厳格降圧群、n=1317)とSBP<140mmHgを目標にする群(標準降圧群、n=1319)に無作為に割り付けた。

主要評価項目
主要評価項目は、非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、非致死性脳梗塞、非致死性急性非代償性心不全、心血管死である。全死亡は副次評価項目である。

結果
2636例(平均年齢79.9歳、女性37.9%)のうち、2510例(95.2%)で完全にフォローアップした。フォローアップ期間の中央値は3.14年で、主要評価項目(102イベント vs 148イベント、HR0.66、95%CI:0.51−0.85)と全死亡(73例 vs 107例、HR0.67、95%CI:0.49−0.91)は有意に厳格降圧群で低かった。重大な有害事象に群間差はなかった(48.4% vs 48.3%, HR0.99, 95%CI:0.89-1.11)。低血圧の発生は厳格降圧群2.4%、標準降圧群1.4%(HR1.71、95%CI:0.97−3.09)、失神はそれぞれ3.0%と2.4%(HR1.23、95%CI:0.76−2.00)、電解質異常はそれぞれ4.0%と2.7%(HR1.51、95%CI:0.99−2.33)、急性腎障害はそれぞれ5.5%と4.0%(HR1.41、95%CI:0.98−2.04)、転倒による外傷はそれぞれ4.9%と5.5%(HR0.91、95%CI:0.65−1.29)であった。

結論
75歳以上の歩行可能な高齢者では、厳格降圧群で標準降圧群と比較し、致死性心血管イベント、非致死性心血管イベント、全死亡が有意に少なかった。

◯この論文のPICOはなにか
P:糖尿病を除く心血管リスクを有する75歳以上の高血圧患者
I:SBP<120mmHgを目標にコントロールする(厳格降圧群)
C:SBP<140mmHgを目標にコントロールする(標準降圧群)
O:非致死性心筋梗塞、不安定狭心症、非致死性脳梗塞、非致死性急性非代償性心不全、心血管死の複合エンドポイント

inclusion criteria:心血管リスク(心血管疾患の既往、CKD、フラミンガムリスクスコア≧15%、75歳以上)
exclusion criteria:2型糖尿病、脳梗塞の既往、6ヶ月以内の症候性心不全、EF<35%、認知症、生命予後3年未満、6ヶ月以内の故意でない10%以上の体重減少、SBP110mmHg未満(起立1分後)

◯baselineは同等か
frailtyとアスピリンの内服率に群間差あり。
characteristics

◯結果
地域:米国
登録期間:2010年10月〜2013年3月
観察期間:3.14年(中央値)
無作為化:方法についての記載なし
盲検化:試験の性質上、患者と治療介入者は盲検化できない。outcome評価者は盲検化されている。
必要症例数:3250例(標準降圧群でのイベント率が3.25%、厳格降圧によるリスク減少が25%、2%/年のロストフォローアップ、power81.9%と仮定)
症例数:2636例(early termination for benefit)
追跡率:95.2%
解析:ITT解析
スポンサー:the National Institutes of Health。武田薬品からアジルサルタンが提供されている。

result
複合エンドポイントのうち、心不全のみ有意に減っている。

内服薬は、標準降圧群より厳格降圧群の方が1剤多かった。
antihypertensive medication
(Supplemental Contentより)

◯感想/批判的吟味
糖尿病がないハイリスクの高齢者でも、厳格降圧が心血管イベントを抑制したという結果。複合エンドポイントの中で、有意に減っているのは心不全のみ。

・利尿薬、ACE阻害薬/ARB、β遮断薬の処方が多く、それが心不全を抑制した可能性がある。
・open-labelで心不全というソフトエンドポイントでの有意差(心不全の定義は、心不全による入院と静注治療を要する救急受診)
・やはり、電解質異常や腎障害は厳格降圧群で多い傾向

TINSAL-CVD試験 サルサレートの非石灰化プラーク減少効果示せず

Effect of Targeting Inflammation With SalsalateThe TINSAL-CVD Randomized Clinical Trial on Progression of Coronary Plaque in Overweight and Obese Patients Using Statins
JAMA Cardiol. Published online May 25, 2016

《要約》
重要性
炎症が、肥満や糖尿病、心血管疾患の病理学的関連の要因になるかもしれない。

目標
炎症をターゲットにしたサルサレートの使用は、プラセボに比べ冠動脈非石灰化プラークの進展を抑えられるか検証する。

デザイン、セッティング、参加者
TISAL−CVD試験は2008年9月23日〜2012年7月5日の間に、ガイドラインに準じた標準的治療に加え、30ヶ月にわたりサルサレート、またはプラセボを内服する群に無作為に割り付けた。無作為化はコンピュータによる中央割り付けで、患者、治療介入者、研究者は盲検化されている。患者は安定した冠動脈疾患が確認された肥満であり、スタチンを使用している。

介入
30ヶ月にわたり、サルサレート3.5g/日、またはプラセボを経口投与すること。

主要評価項目
主要評価項目は、CTで計測された冠動脈非石灰化プラークの進展である。

結果
257例を、サルサレート群に129例、プラセボ群に128例無作為に割り付けた。平均年齢は60.8歳、94.0%が男性であった。190例(サルサレート群89例、プラセボ群101例)は試験を完了した。プラセボ群で、冠動脈非石灰化プラークの増加はなく、プラーク量の変化も両郡間で差はなかった(平均差異−1mm3、95%CI:−11 to 9mm3)。サルサレート群で白血球、リンパ球、単球、好中球が減少し、CRPに変化なくアディポネクチンが増加した。空腹時の血糖、中性脂肪、尿酸、ビリルビンはサルサレート群で減少し、ヘモグロビンは増加した。尿アルブミンは増加し、耳鳴りや心房不整脈はサルサレート群で多くみられた。

結論
冠動脈疾患患者に、スタチンを含めた標準的治療にサルサレートを加えることは、冠動脈非石灰化プラークの進展抑制にはつながらない。

◯この論文のPICOはなにか
P:スタチンを内服している肥満の冠動脈疾患患者
I:サルサレート3.5g/日の内服(サルサレート群)
C:プラセボの内服(プラセボ群)
O:非石灰化プラークの変化量

inclusion criteria:冠動脈疾患を有すること(陳旧性心筋梗塞、冠動脈バイパス術やPCIの既往、画像検査による冠動脈疾患の証明)、運動負荷検査異常、21歳から75歳、BMI27以上、BMI35未満(女性)、BMI40未満(男性)、Ccr≧60ml/min/1.73m2、MDCTAで1つ以上の病変が証明されていること

◯baselineは同等か
同等。スタチンは両郡とも約99%で内服している。内服薬にも群間差はないらしいが、ピオグリタゾンやエゼチミブなど冠動脈プラークを退縮させる薬剤に関しては記載がない。
characteristics

◯結果
地域:米国
登録期間:2008年9月23日〜2012年7月5日
観察期間:30ヶ月
無作為化:DMの有無で層別化し、ブロック法を用いて無作為化を行っている
盲検化:二重盲検
必要症例数:一患者あたり平均1.7病変があり、両郡間で4%のプラーク容積の差が生じ、ドロップアウトが20%と仮定し、power80%、αlevel0.05とし、必要症例数は278例と算出。
症例数:257例(一患者あたり3.8病変あったため、257例登録された時点で登録を中止)
追跡率:30ヶ月後のMDCTAを行い解析できたのは、サルサレート群で84/129例、プラセボ群で89/128例であった。
解析:modified ITT解析
スポンサー:NHLBI。サルサレートやプラセボは企業からの提供。

result

◯感想/批判的吟味
ドロップアウトは想定より多かったが、サルサレート群でもプラセボ群でも、非石灰化プラークに変化なし。サンプルザイズが小さくて済むので、clinical endpointではなくプラーク変化量をendpointとしたと思うが、そもそも非石灰化プラークが減少すれば心筋梗塞も減ると考えていいのだろうか。

こういう昔からある薬で心血管イベントが減れば、医療経済的にもいいのだが。