治療抵抗性VT/VFの院外心停止 アミオダロンやリドカインの有効性は示せず

Amiodarone, Lidocaine, or Placebo in Out-of-Hospital Cardiac Arrest.
N Engl J Med. 2016 May 5;374(18):1711-22

《要約》
背景
抗不整脈薬は、ショック抵抗性の心室細動(VF)や脈なし心室頻拍(pulseless VT)を伴った院外心停止に対して用いられるが、生存利益は証明されていない。

方法
無作為化二重盲検試験で、アミオダロン、リドカイン、生理食塩水(生食)を比較した。対象は成人の院外心停止で、非外傷性のショック抵抗性VF、またはpulselessVT(少なくともショックを1回行った後)である。北米10施設の救急救命士が患者の登録を行う。主要評価項目は退院までの生存率、副次評価項目は退院時の良好な神経学的機能である。参加条件を満たし、試験で用いられる薬剤が使用され、初期波形がVFもしくはショック抵抗性のpulseless VTであった者を、per-protocol populationとする。

結果
per−protocol populationでは、アミオダロンに974例、リドカインに993例、プラセボに1059例の計3026例が登録され、退院時生存率はそれぞれ24.4%、23.7%、21.0%であった。生存率の相違は、アミオダロンとプラセボでは3.2ポイント(95%CI:−0.4 to 7.0)、リドカインとプラセボでは2.6ポイント(95%CI:−1.0 to 6.3)、アミオダロンとリドカインでは0.7ポイント(95%CI:−3.2 to 4.7)であった。退院時の神経学的アウトカムは三群で似通っていた。目撃者(witness)のある心停止で薬剤の効果が異なり、居合わせた人による心肺蘇生(bystander)とwitnessのある心停止では、アミオダロンとリドカインの生存率は有意に高かった。アミオダロン投与群では、他の群より一時的な心臓ペーシングが必要となる者がより多かった。

結論
全体では、ショック抵抗性のVFやpulseless VTの院外心停止では、アミオダロンもリドカインも生存率や退院時の神経学的アウトカムを改善しなかった。

◯この論文のPICOはなにか
P:非外傷性の院外心停止でショック抵抗性のVF及びpulseless VT
I:アミオダロン、もしくはリドカインの投与
C:生食の投与
O:退院時の生存率

inclusion criteria:18歳以上、一回以上のショックでも持続するVFもしくはpulseless VT、再発性のVFもしくはpulseless VT
exclusion criteria:すでにオープンラベルでアミオダロンもしくはリドカインが投与された症例、アミオダロンとリドカインに対するアレルギーの既往

◯baselineは同等か
同等。witnessがあったのは、どの群も70%程度。bystanderによるPADショックは5−6%で、救急要請から救急隊現着まで5−6分と、日本と大きな差はないように思います。
characteristics1
characteristics2

◯結果
地域:米国
登録期間:2012年5月7日〜2015年10月25日
観察期間:心肺停止から退院まで
無作為化:施設で層別化され、ブロック法を用いて行われる
盲検化:患者、EMS、治療介入者は盲検化されている(使用される薬剤のキットも同一ものになっている)。
必要症例数:退院時生存率をアミオダロン群で29.7%、プラセボ群で23.4%と仮定。power90%、αlevel0.05として、必要症例数は3000例と算出されている。
症例数:3026例(アミオダロン群974例、リドカイン群993例、プラセボ群1059例)
追跡率:ITT populationから1/3がexcludeされた残りがper−protocol populationでうち99%が、解析されている(ITT populationからどのような理由でexcludeされ、per-protocol populationとしたかは知りたいところだが、Supplementary Appendix参照しろということで、詳細不明)。
解析:per−protocol解析(primary analysis)
スポンサー:the National Heart,Lung,and Blood Instituteなど。企業の関与はない。

result
witnessとbaystanderのある集団のサブグループ解析では、生存率は、アミオダロン群27.7%、リドカイン群27.8%、プラセボ群22.7%であった。全体的リスク差はアミオダロンとプラセボで5.0ポイント(95%CI:0.3−9.7)、リドカインとプラセボで5.2ポイント(95%CI:0.5−9.9)であった。

◯感想/批判的吟味
per−protocol解析でprimary outcomeに差なし。もちろんITTでも差はなかった。つまり、全体としてはアミオダロンやリドカインの投与は、生存率や神経学的予後に寄与しないということになる。

しかし、witnessとbaystanderのある集団を対象としたサブグループ解析では、アミオダロン群とリドカイン群で精鋭予後改善効果が認められる。promary outocomeに差がないので、サブグループ解析の結果をそのまま信頼してはいけないと思うが、ただ、witnessやbystanderがない症例で生命予後や神経学的予後が悪いのは、実感としてわかる話。

アミオダロンはROSCや入院時生存率を改善するデータはあるが、退院時生存率まで改善する効果があるかわかっておらず、この試験によりその可能性があることが示された。今後、witnessやbystanderがある症例を対象とし、同様の仮説が成り立つかどうか検証が待たれる。

心臓手術後の心房細動 レートコントロールでもリズムコントロールでも効果に差はない

Rate Control versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation after Cardiac Surgery.
N Engl J Med. 2016 May 19;374(20):1911-1921

《要約》
背景
心臓手術後の心房細動は、死亡率や合併症の増加、入院期間の延長と関連がある。血行動態が安定した術後心房細動において、最善の初期治療戦略はレートコントールかリズムコントロールか議論が分かれる。

方法
新規発症の術後心房細動の患者を、レートコントロールとリズムコントロールに無作為に割り付けた。主要評価項目は無作為化以降の入院期間で、Wilcoxon rank-sum testによって評価した。

結果
術前に登録した2109例のうち695例(33.0%)に術後心房細動が起こった。その中で、523例が無作為化された。総入院日数はレートコントロール群とリズムコントロール群で変わらなかった(中央値はそれぞれ5.1日、5.0日、P=0.76)。死亡率、重大な有害事象(24.8/100人月 vs 26.4/100人月)、血栓塞栓症と出血イベントのいずれも有意差はなかった。両群で約25%が割り付けられた治療から逸脱した。主な原因は、レートコントロール群ではやくざいの効果不十分のため、リズムコントロール群ではアミオダロンの副作用のためである。60日後、30日にわたり心房細動のない安定した心拍リズムを維持できたのは、レートコントロール群では93.8%、リズムコントロール群では97.9%であった(P=0.02)。また、退院後から60日間、心房細動が見られなかったのは、レートコントロール群では84.2%、リズムコントロール群では86.9%であった(P=0.41)。

結論
術後心房細動のおいて、レートコントロールとリズムコントロールの治療戦略は、入院日数、合併症、心房細動の持続のいずれも同等であった。

◯この論文のPICOはなにか
P:心房細動の既往のない、血行動態の安定した心臓手術後の心房細動患者
I/C:レートコントロール、リズムコントロール
O:術後60日以内の入院日数

inclusion criteria:待機的心臓手術(冠動脈疾患、弁膜症)、心房細動が60分以上持続、術後7日以内の心房細動の再発
exclusion criteria:心房細動の既往

procedure:レートコントロール群では安静時心拍数100bpm未満を目標とする。レートコントロールで洞調律化しない場合、血行動態の改善や症状緩和に必要ならば、リズムコントロールを行う。リズムコントロール群ではアミオダロンを用い、24−48時間にわたり心房細動が持続するならカルディオバージョンを推奨する。アミオダロンは60日間継続することを推奨するが、アミオダロンに関連した有害事象(症候性徐脈、QTc>480msec、神経障害)があった場合は中止してもよい。心房細動が48時間以上持続する場合や、再発する場合はワルファリンによる抗凝固療法を開始する。

◯baselineは同等か
同等。心房細動のリスクになる高血圧や冠動脈疾患などの基礎疾患に群間差はなく、僧帽弁疾患も差はなさそう。術前の左房径についての記載はない。
characteristics

◯結果
地域:米国、カナダの23施設
登録期間:2014年5月〜2015年5月
観察期間:60日間
無作為化:方法についての記載はない
盲検化:記載なし
必要症例数:入院日数6.3日、両群間の入院日数の差は2.0日、power90%、αlevel0.05として、必要症例数は520例と算出
症例数:523例(レートコントロール群262例、リズムコントロール群261例)
追跡率:100%
解析:ITT解析
スポンサー:National Institutes of Health, Canadian Institutes of Health Research。企業の関与はない。

リズムコントロール群で62/261例(23.7%)、レートコントロール群で70/262例(26.7%)のクロスオーバーあり。

result

◯感想/批判的吟味
・baselineの左房径についても知りたい
・どこまで盲検化されているかわからない
・クロスオーバーが多い
・必要症例数に達しているが、primary endpointで有意差がないので、レートコントロールでもリズムコントロールでも効果に差はないと言える。

中等度の虚血性僧帽弁閉鎖不全症 術後2年では僧帽弁形成術の有効性を示せず

Two-Year Outcomes of Surgical Treatment of Moderate Ischemic Mitral Regurgitation.
N Engl J Med. 2016 Apr 3. [Epub ahead of print]

《要約》
背景
冠動脈バイパス術(CABG)単独と、CABG+僧帽弁形成術(MVP)では、術後1年での左室収縮末期容積係数(LVESVI)または生存率に有意差はなかった。CABG+MVPは、中等度もしくは高度の僧帽弁閉鎖不全症(MR)の減少と関連していたが、有害事象が多かった。我々は術後2年のアウトカムを報告する。

方法
301例をCABG単独とCABG+MVPに無作為に割り付けた。2年間の臨床的なアウトカムと超音波学的なアウトカムをフォローした。

結果
術後2年での平均のLVESVIは、CABG単独群では41.2±20.0ml/m2体表面積、CABG+MVP群では43.2±20.6ml/m2体表面積であった(baselineからの平均の減少値はそれぞれ、−14.1ml/m2、−14.6ml/m2)。死亡率は、CABG単独群では10.6%、CABG+MVP群では10.0%であった(CABG+MVP群のHRは0.90、95%CI:0.45−1.83)。術後2年での中等度から高度のMRは、CABG単独群で多かった(32.3% vs 11.2%, P<0.001)。再入院や重大な有害事象は両群間で差はなかったが、神経学的イベントや上室性不整脈はCABG+MVP群でより多かった。

結論
中等度の虚血性MRを持つ患者のCABGでは、MVPを合わせて行っても、2年後の左室リバースリモデリングに違いをもたらさない。MVPはMRを抑えることができるが、生存率、有害事象、再入院を減少させず、また術後早期の神経学的イベントや上室性不整脈を増やす。

◯この論文のPICOはなにか
P:中等度の虚血性僧帽弁閉鎖不全症を有する冠動脈多枝病変患者
I:CABGに加えMVPも行う(CABG+MVP群)
C:CABGのみ行う(CABG単独群)
O:2年後のLVESVI(もともとは12ヶ月後のLVESVIをprimary endpointとしていたが、12ヶ月では有意差はなく、今回はそのフォローアップのデータである)

exclusion criteria:構造的な僧帽弁疾患、PFOやASDに対する治療・左心耳閉鎖・Mazeが予定されている患者、僧帽弁手術の既往がある患者

◯baselineは同等か
心房細動がCABG+MVP群で多い。
LVESVIはCABG単独群の方が小さめだが、有意差はない。
characteristics
(NEJM2014;371:2178から引用)

◯結果
地域:米国26施設
登録期間:2009年〜2013年
観察期間:2年間
無作為化:層別化を行った上でブロック法により無作為化する。
盲検化:患者、治療介入者は盲検化できない。
必要症例数:術前のLVWSVI:80ml/m2、標準偏差:35ml/m2と想定。CABG単独群で4ml/m2、CABG+MVP群で16ml/m2改善すると仮定。また、power:0.9、αlevel:0.05として、症例数を300例としている。
症例数:301例(CABG+MVP群:150例、CABG単独群:151例)
追跡率:100%
解析:ITT解析
スポンサー:National Institutes of Health、Canadian Institutes of Health Research。企業の関与はない。

CABG+MVP群で3/150例(2%)がCABGのみしか行われず、CABG単独群で8/151例(5.3%)がMVPも行っている。

LVESVI
  CABG+MVP群:41.2±20.0ml/m2体表面積
  CABG単独群:43.2±20.6ml/m2体表面積
result

◯感想/批判的吟味
・LVESVIというサロゲートエンドポイントで差はなかったが、死亡・再入院などの臨床的エンドポイントでも差はなかった。
・CABG+MVP群で心房細動が多く、baselineのLVESVIが有意差はないが若干大きめなので、それがMVPの有効性を減弱させる可能性がある
・臨床的なエンドポイントを見るには、2年間というのは短いのかもしれない。
・脳梗塞や神経学的イベントは、有意差はないもののCABG+MVP群で多い傾向。

2年という短期間では、中等度の虚血性MRに対するMVPの有効性はない。

STICH試験 低左心機能の冠動脈疾患患者に対するCABGは生命予後を改善する

Coronary-Artery Bypass Surgery in Patients with Ischemic Cardiomyopathy.
N Engl J Med. 2016 ;374(16):1511-20.

《要約》
背景
冠動脈疾患、心不全、高度左心機能不全の患者に対し、ガイドラインに基づいた薬物療法に加え冠動脈バイパス術(CABG)を行なった場合の生存利益は明らかではない。

方法
2002年7月から2007年5月に、EF<35%、CABGの適応がある冠動脈疾患患者1212例を、CABGと薬物療法(CABG群:610例)と薬物療法のみ(薬物療法群:602例)に無作為に割り付けた。主要評価項目は全死亡、副次評価項目は心血管死、その他の死亡、心血管が原因の入院とした。フォローアップ期間の中央値は9.8年である。

結果
主要評価項目は、CABG群では359例(58.9%)、薬物療法群では398例(66.1%)であった(HR:0.84、、95%CI:0.73−0.97)。心血管死は、CABG群で247例(40.5%)、薬物療法群で297例(49.3%)であった(HR:0.79、95%CI:0.66−0.93)。全死亡と心血管が原因の入院は、CABG群で467例(76.6%)、薬物療法群で524例(87.0%)であった(HR:0.72、95%CI:0.64−0.82)。

結論
薬物療法に加え、CABGを行なった虚血性心筋症患者では、10年以上の観察期間で、全死亡、心血管死、全死亡または心血管が原因の入院のいずれも、薬物療法のみ行った患者より有意に低かった。

◯この論文のPICOはなにか
P:EF<35%の冠動脈疾患患者
I:ガイドラインに基づいた薬物療法に加え、CABGを行う(CABG群)
C:ガイドラインに基づいた薬物療法のみ行う(薬物療法群)
O:全死亡(副次評価項目は、心血管死、全死亡または心血管が原因の入院、全死亡または心不全による入院、全死亡または全入院、全死亡または再血行再建)

inclusion criteria:詳細はSupplementary Appendix参照とのことなので省略。
exclusion criteria:左冠動脈主観部病変、CCSⅢ/Ⅳの狭心症

◯baselineは同等か
両群間に有意差なし。
characteristics

◯結果
地域:22カ国、99施設
登録期間:2002年7月24日〜2007年5月5日
観察期間:中央値9.8年
無作為化:interactive voice-response systemを用いる
盲検化:試験の性質上、患者と治療介入者は盲検化できないが、outcome評価者と解析者は盲検化されている。
必要症例数:Power90%、25%のリスク減少(薬物療法群での3年生存率75%と推定)として症例数を算出し登録を開始したが、症例数が集まらなかったため、400例のイベント(死亡)が発生するよう期間を延長した。必要症例数1200例、平均観察期間5年とている。今回はそのフォローアップのデータである。
症例数:1212例(CABG群610例、薬物療法群602例)
追跡率:100%
解析:ITT解析
スポンサー:National Institutes of Health。企業の関与なし。

result

◯感想/批判的吟味
・CABG群で割り付け通りCABGが行われたのは555例(91.0%)、薬物療法群でCABGが行われたのは119例(19.8%)と、クロスオーバーが少なくない。
・薬物療法からCABGへのクロスオーバーによって、ITT解析を行うことでCABGの有効性がマスクされる可能性がある。
・baselineの平均年齢が60歳なので、半分以上の人はCABGの有無に関わらず60代のうちになくなっている。虚血性心筋症で低心機能だと、やはり予後が悪い。
・低心機能の冠動脈疾患患者でも、CABGには生命予後改善効果がある。