冠動脈バイパス術直前に、アスピリンを始めないほうがよい ATACAS試験

Stopping vs. Continuing Aspirin before Coronary Artery Surgery.
N Engl J Med. 2016 Feb 25;374(8):728-37.

《要約》
背景
心筋梗塞、脳梗塞、死亡に対する一次予防あるいは二次予防のため、冠動脈疾患を有する多くの患者がアスピリンを内服している。アスピリンは手術の出血リスクを増加させるが、冠動脈手術の前にアスピリンを中止すべきかどうかは明らかではない。

方法
冠動脈手術が予定されている患者を、2×2 factorial designでアスピリンとプラセボ、トラネキサム酸とプラセボに無作為に割り付けた。アスピリン試験の結果をここに報告する。患者はアスピリン100mgもしくはプラセボを術前に内服するよう無作為に割り付けられる。主要評価項目は、術後30日以内の死亡と塞栓症(非致死的心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓症、腎不全、腸管塞栓症)である。

結果
5784例のうち2100例を登録した。1047例をアスピリン群に、1053例をプラセボ群に無作為に割り付けた。主要評価項目は、アスピリン群で202例(19.3%)、プラセボ群で215例(20.4%)認めた(RR:0.94、95%CI:0.80−1.12)。再手術を要する大出血はアスピリン群で1.8%、プラセボ群で2.1%であった(P=0.75)。心タンポナーデはそれぞれ1.1%と0.4%であった(P=0.08)。

結論
冠動脈手術が行われる患者において、術前にアスピリンの内服を開始することはプラセボに比べて、死亡と塞栓症のリスクを低下させず、出血リスクも増加させない。

◯この論文のPICOはなにか
P:冠動脈バイパス術(on-pumpまたはoff−pump)が予定されており、合併症のリスクが高い患者
I:術前にアスピリン100mgの内服を開始する(アスピリン群)
C:術前にプラセボの投与を開始する(プラセボ群)
O:術後30日以内の死亡と塞栓症(非致死的心筋梗塞、脳梗塞、肺塞栓症、腎不全、腸管塞栓症)

inclusion criteria:アスピリンを内服していないこと、術前にすくなくとも4週間以上アスピリンの内服を中止していること
exclusion criteria:本文には記載なし(inclusion/exclusion criteriaの詳細はsupplementary appendixを参照せよと)

手順
ワルファリン、クロピドグレルは少なくとも手術7日前に中止する。その他の抗血小板薬や抗凝固薬は施設に一任。アスピリン群とプラセボ群に1:1に無作為に割り付け、内服は手術1−2時間前から開始する。12誘導心電図は術前、術後1,2,3日後、退院前に記録する。術後12,24,48,72時間後に採血を行いトロポニンを測定する(トロポニンが測定できない場合にはCK−MBを測定)。入院中は毎日患者の評価を行い、手術30日後には電話でコンタクトを取る。

outcomeの定義
3rd universal definitionに基づく。加えて、Q波がない場合は、CABG後少なくとも12時間経過した段階での心筋バイオマーカーの上昇(トロポニンI:10ng/ml、トロポニンT:4ng/ml、CK−MB:正常上限の3倍)で評価する。ただし、CK−MBは近年の報告との一貫性を保つ為、正常上限の5倍とした。

3rd universal definition
CABGに関連した心筋梗塞はtype5に分類される。定義は、心筋トロポニンが正常上限の10倍以上に上昇していること。それに加え、1)新規のQ波またはCLBBB、2)造影上のグラフトまたは冠動脈の新規の閉塞、3)心筋バイアビリティの新規の欠如または新規の壁運動異常があること(circulation2012;126:2020-35)。

◯baselineは同等か
同等。
characteristics

◯結果
地域:オーストラリア・ニュージランドなど5カ国、19施設
登録期間:2006年3月〜2013年1月
観察期間:術後30日間
無作為化:コンピュータにより生成されたコードを用いて無作為化を行う。自動音声認識電話またはウェブベースサービスを使用。施設により層別化(隠匿化は難しくなる)。
盲検化:患者、治療介入者(術者、麻酔科医)、outocome評価者は盲検化されている。
必要症例数:αlevel0.05、power90%、primary endpointの発生はアスピリン群で7%、プラセボ群で10%と仮定し、必要症例数を4484例と算出し、4600例を登録する予定だった。試験途中でプロトコールを変更し、必要症例数を1880例(power90%、30%のリスク減少)とした。
症例数:2100例
追跡率:99.9%
解析:ITT解析
スポンサー:バイエルが腸溶性アスピリン100mgを提供。解析への関与はない。

result

◯感想/批判的吟味
・baselineは同等であるようだが、結果に影響を与える可能性がある因子としては、弁膜症(ischemic MR)の有無、LVEFが検討されていない。
・試験途中で必要症例数を変更している。理由は、1)すでにアスピリンを内服している患者が予想以上に多く、症例が集まらないこと、2)primary endpointの発生が予想以上に多くpowerが増したこと。
・修正した必要症例数を満たしているが、primary endpointで有意差はない。

アスピリンはグラフト血栓症、心筋梗塞、脳梗塞を減少させるが、手術の出血リスクがそれを上回るかもしれず、心臓手術前にアスピリンを中止すべきか否かについては明らかではないらしい。そして、このATACAS試験では、アスピリンを内服していない症例を対象に、アスピリンを術前に開始するかどうかで、死亡・塞栓症に差はでなかった。そして、出血事象が有意ではないが増えている。今までは、CABGにまわる症例でもルーチンでバイアスピリンを開始していたが、それを改めなければならないような結果である。

SPRINT試験 心血管リスクを有する高血圧患者の降圧目標

A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control.
N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16

《要約》
背景
糖尿病のない患者において、心血管疾患の罹患率と死亡率を減少させる最適な収縮期血圧は明らかではない。

方法
糖尿病以外の心血管リスクを有する収縮期血圧130mmHg以上の患者9361例を、収縮期血圧120mmHg未満を目標にする群(厳格降圧群)と140mmHg未満を目標にする群(標準降圧群)に無作為に割り付けた。主要評価項目は、心筋梗塞、その他の急性冠症候群、脳梗塞、心不全、心血管死である。

結果
1年後の平均収縮期血圧は、厳格降圧群では121.4mmHg、標準降圧群では136.2mmHgであった。標準降圧群より厳格降圧群で主要評価項目の発生がより低かったため(1.65%/年 vs 2.19%/年、HR:0.75、95%CI:0.64−0.89)、介入は早期に中止になった。全死亡も厳格降圧群で少なかった(HR:0.73、95%CI:0.60−0.90)。転倒による外傷に差はなかったが、低血圧、失神、電解質異常、急性腎障害または急性腎不全などの重大な有害事象は厳格降圧群で多かった。

結論
糖尿病のない心血管イベントのハイリスク患者において、収縮期血圧120mmHg未満を目標にすることは、140mmHg未満を目標にすることと比較し、いくつかの有害事象は増加するが、致死的・非致死的な心血管イベントと全死亡は減少する。

◯この論文のPICOはなにか
P:収縮期血圧130mmHg以上の糖尿病と脳梗塞の既往はないが心血管リスクを有する患者
I:収縮期血圧120mmHg未満を目標に降圧療法を行う(厳格降圧群)
C:収縮期血圧140mmHg未満を目標に降圧療法を行う(標準降圧群)
O:心筋梗塞、その他の急性冠症候群、脳梗塞、非代償性心不全、心血管死の複合エンドポイント

inclusion criteria:50歳以上、収縮期血圧130−180mmHg、心血管リスクを有すること(脳梗塞以外の心血管疾患、多発性嚢胞腎以外の慢性腎臓病、eGFR20−60ml/1.73m2体表面積:MDRD式による、フラミンガムリスクスコアで10年間の心血管リスクが15%以上、75歳以上)
exclusion criteria:糖尿病、脳梗塞の既往

手順
最初の3ヶ月は1ヶ月おきに受診する。厳格降圧群では収縮期血圧120mmHg未満を目標に、標準降圧群では収縮期血圧135−139mmHgを目標にする。血圧測定は、受診時に5分間座位で安静にした後に、オムロン Model 907で行う。3回測定し、その平均を用いる。標準降圧群では、収縮期血圧が130mmHg未満となった場合と、2回連続の受診で130−134mmHgとなった場合に、降圧薬の減量を行う。

◯baselineは同等か
スタチンの内服率以外は同等。
baseline1
baseline2

◯結果
地域:アメリカ
登録期間:2010年11月〜2013年3月
観察期間:3.26年(中央値) 予定されていた平均観察期間は5年
無作為化:施設ごとに層別化した上で無作為化されている。無作為化の方法は本文には記載されていない。
盲検化:open-label、outcome評価者は盲検化されている。
必要症例数:9250例(標準降圧群で主要評価項目の発生が2.2%/年、厳格降圧療法により20%のリスク低下、power88.7%、フォローアップ不能2%/年)
症例数:9361例(厳格降圧群:4678例、標準降圧群:4683例)
追跡率:厳格降圧群4189/4678例=89.5%、標準降圧群4086/4683例=87.3%
解析:ITT解析
スポンサー:アジルサルタン、アジルサルタンとクロルタリドンの合剤は武田薬品とアーバーファーマシューティカルズから提供。解析への関与はない。

result

◯感想/批判的吟味
・血圧の測定方法は、家庭血圧の測定結果により近いだろう。
・厳格降圧群で、心不全と心血管死(心筋梗塞の発生に群間差がないので、心不全死で差がついているものと考える)が多いが、baselineで心不全の有無、β遮断薬やACE阻害薬/ARBの内服率について検討されていない。
・open-labelで心不全というソフトエンドポイントで差があるため、解釈には注意が必要(ただ、心血管死も減っており、厳格降圧群で心不全死が減っているということだろう)。
・早期終了になっているため治療効果を過大評価しやすい点には注意が必要だが、primary endpointは560例ほど発生しているので、評価するには十分なイベント数であると思われる。
・施設ごとの層別化なので、隠匿化されにくい。
・ACE阻害薬/ARBが強化療法群で多く処方され、そのために心不全が減った可能性がある。
・低血圧・失神は増える。腎機能は悪くなる。腎機能障害がより長期のスパンで見た場合に、outcomeにどのような影響を与えるかは気になるところ。

この結果を受けて、降圧目標を120mmHgにするかどうかは微妙なところ。primary endpointに対するNNTは3.26年で63なので、むしろ他に管理できるリスクがあれば、そちらに対して介入していったほうがいいのかもしれない。

PPIは高齢者の認知症を増加させる

Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis.
JAMA Neurol. 2016 Feb 15. [Epub ahead of print]

《要約》
重要性
高齢者の認知症リスクに影響を与える治療は、認知症予防に関連があるかもしれない。プロトンポンプ阻害薬(PPI)は胃腸疾患の治療に広く使用されているが、認知機能の低下を引き起こす可能性があることが報告されている。

目標
高齢者において、PPIの使用と認知症の発症に関連があるか検証すること。

デザイン・セッティング・参加者
2004年から2011年のドイツ健康保険AOKの観察データを用いて前向きコホート研究を行った。外来患者と入院患者の診断と処方薬は、年4回入手した。データの解析は2015年8月から11月に行った。

暴露
オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾールの処方

主要評価項目
主要評価項目は、認知症の発生である。PPIの使用と認知症との関連は、時間依存性Cox回帰で解析した。年齢、性別、併存疾患、ポリファーマシーを交絡因子として調整した。

結果
75歳以上のbaseline時に認知症のない76679例を解析した。PPIを処方された患者(2950例、平均年齢83.8±5.4歳、女性77.0%)は、PPIを処方されていない患者(70729例、平均年齢83.0±5.6歳、女性73.6%)より、認知症のリスクが有意に増加した(HR:1.44、95%CI:1.36−1.52)。

結論
PPIの処方を避けることは、認知症の予防につながるかもしれない。この結果は、最近の疫学研究にも支持される。またPPIの使用は、動物実験でもマウスの脳内βアミロイドを増加させた。前向き無作為化試験によって、その関連についての詳細を検証する必要がある。

◯論文のPECOはなにか
P:75歳以上の高齢者
E/C:PPI(オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール)使用の有無
O:認知症の発症

inclusion criteria:データの矛盾がないこと、baselineの期間で認知症がないことと死亡していないこと

◯結果
デザイン:後ろ向きコホート研究
登録期間:2004年〜2011年
フォローアップ期間:18ヶ月
地域:ドイツ
症例数:73679例
outcome観察者のmasking:影響なし
交絡因子の調整:時間依存性Cox回帰

result