シタグリプチン(ジャヌビア®)の心血管疾患への有効性

シタグリプチン(ジャヌビア®)の心血管疾患二次予防の有効性を調べた試験。
Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes
N Engl J Med. 2015;373(3):232-42

〇この論文のPICOはなにか
P:1-2剤の傾向血糖降下薬やインスリンを使用していてHbA1c6.5%-8.0%でコントロールされている、心血管疾患を合併した2型糖尿病患者
I:シタブリプチン(ジャヌビア®)を追加(シタグリプチン群)
C:プラセボを内服(プラセボ群)
O:4年間での心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞、不安定狭心症による入院の複合エンドポイント
Inclusion criteria:50歳以上の心血管疾患(冠動脈疾患、虚血性脳梗塞、末梢血管疾患)を合併した2型糖尿病患、HbA1c6.5-8.0%(1-2剤の傾向血糖降下薬またはインスリン使用下)、
Exclusion criteria:DPP-4阻害薬がすでに使用されている症例、3ヶ月以内のGLP-1受容体作動薬の使用やチアゾリジンの内服、12ヶ月以内の重症低血糖の既往、eGFR30ml/min/1.73m2未満

〇baselineは同等か
同等。年齢は65歳ぐらいで、3割が女性。糖尿病歴は11年ぐらいで、血圧135/77mmHg程度、LDLコレステロール91mg/dl程度でコントロールされている。4割に心筋梗塞の既往がある。1/4はCABGをうけている。1割は喫煙者。
薬剤に関しては、8割がメトホルミンを使用しており、1/4でインスリンが使用されいている。アスピリンが8割。スタチンも8割程度が内服している。

〇結果
Primary endpointは、シタグリプチン群:11.4%, 4.06/100人年、プラセボ群:11.6%, 4.17/100人年で、Hazard ratioはper-protcol解析では0.98(95%CI:0.88-1.09)と非劣性であり、ITT解析では0.98(95%CI:0.89-1.08)と有意差はなかった。
シタグリプチン群で、HbA1cが0.29%低く、追加の傾向血糖降下薬やインスリンの導入が少なかった。
安全性の評価として、急性膵炎はシタグリプチン群で多い傾向があったが有意差はなかった(0.3%vs0.2%)。膵癌はシタグリプチン群で少ない傾向にあったが、これも有意差はなかった(0.1%vs0.2%)。

〇批判的吟味/感想
・観察期間は4年間で、心血管イベントを評価するのに適切な期間かはわからないが、心筋梗塞や脳梗塞などリスクがそこそこある患者を対象にしている。シタグリプチン(DPP-4阻害薬)は、心血管疾患の二次予防への有効性は乏しい。

・SMDがスポンサーだが、解析はMSDとは独立した機関が行っている。

・心血管イベントをエンドポイントにした試験だが、プラセボに対して非劣性を調べる試験って、患者さんにとってなにか意味があるのだろうか。ただ、企業のマーケティングとしては十分使えるのかもしれない。

初回の静脈血栓塞栓症 ワーファリンの内服期間 DURAC試験

1995年にpublishされた論文。

A comparison of six weeks with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous thromboembolism
N Engl J Med. 1995 Jun 22;332(25):1661-5.

〇この論文のPICOはなにか
P:初回の静脈血栓塞栓症(VTE)を発症した患者
I:抗凝固療法(ワーファリンもしくはジクマロール)を6ヶ月行う(6ヶ月群)
C:抗凝固療法を6週間行う(6週間群)
O:2年間の大出血、死亡、VTE再発の複合エンドポイント

肺血栓塞栓症(PE)の診断は血管造影と肺換気血流シンチのいずれかで、深部静脈血栓症(DVT)の診断は静脈造影で行う。抗凝固療法はワーファリンもしくはジクマロールを用いており、目標のPT-INRは2.0-2.85である。

Exclusion criteria:妊娠、ワーファリンやジクマロールに対するアレルギー、抗凝固療法が必要な症例(人工弁、慢性心房細動など)、下肢麻痺、弾性ストッキングが禁忌、VTE再発症例、静脈潰瘍、悪性腫瘍、プロテインC欠損症・プロテインS欠損症

〇baselineは同等か
血栓溶解療法を受けた割合は6週間群で少ないが、ほかは同等。年齢は60歳ぐらいで、男性は半分、PEの症例が1割強で残りはDVTである。TTRが75%以上のものは60%程度であった。

〇ランダム化されているか
退院時に登録され、ランダム化される。コンピュータによる中央割付方式。

〇症例数は十分か
記載なし。

〇盲検化されているか
オープンラベルの試験であり、患者・治療介入者ともに盲検化されていない。
Outcome評価者(VTE)の評価に関しては独立した放射線科医が行っている。
解析者については記載なし。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析。5%のlost follow-upあり。

〇結果
大出血(6ヶ月群vs6週間群:1.1%vs0.2%、P=0.23)、死亡(3.7%vs5.0%、P=0.46)と有意差はみられなかったが、VTEの再発は10.8%vs20.3%と有意に6ヶ月群で少なかった。また、抗凝固療法を中止した6-24ヶ月では、8.1vs7.9%とほとんど変わらず、差は縮まらなかった。

初回の肺血栓塞栓症 ワーファリンの内服期間 PADIS-PE試験

肺血栓塞栓症を発症し(初回)、それが原因不明であった場合、二次予防のための最適なワーファリン内服期間はわかっていない。

Six Months vs Extended Oral Anticoagulation After a First Episode of Pulmonary Embolism
JAMA 2015;314:31-40

〇この論文のPICOはなにか
P;原因不明の肺血栓塞栓症
I:抗凝固療法を24ヶ月継続する(ワーファリン群)
C:抗凝固療法を6ヶ月で中止する(プラセボ群)
O:18ヶ月の時点での症候性再発性静脈血栓塞栓症(非致死的症候性肺塞栓症、近位の深部静脈血栓、致死的血栓塞栓症)と非致死的/致死的大出血の複合エンドポイント

Inclusion criteria:18歳以上で初回の原因不明の症候性肺血栓塞栓症で6ヶ月間のワーファリン内服をしたもの。PT-INRの目標値は2.0-3.0。
「原因不明」の定義としては、3ヶ月以内に明らかな可逆的な静脈血栓塞栓症(VTE)のリスクがないこと(30分以上の局麻・全麻、下肢の外傷、担癌状態、2年以内の癌の寛解)。
Exclusion criteria:肺塞栓症やVTEの既往、最初の6ヶ月間での出血、栓友病、血小板10万/μl以下、18ヶ月以内に手術が予定されている症例、生命予後18ヶ月未満

Study designとしては、肺血栓塞栓症を発症し、6ヶ月抗凝固療法(ワーファリンの内服)を行った後にランダム化している。そこからさらに24ヶ月抗凝固療法を継続するワーファリン群と、抗凝固療法を中止するプラセボ群に割付を行っている。ランダム割付の時点で、採血・下肢血管エコー、肺換気血流シンチを行う。ランダム化から18ヶ月(発症から24ヶ月)の時点で、primary outcomeの評価を行う。その後、30・36・42ヶ月の時点でもフォローアップを行う。

〇baselineは同等か
女性はワーファリン群に多い(57%vs44%)。シンチでの残存した10%以上の血流欠損、下肢の残存血栓、Ddmier値、栓友病、弾性ストッキングの使用率などの血栓リスクや、抗血小板薬の併用、ACCP bleeding score、腎機能障害などの出血リスクなど両群間で有意差はない。

〇症例数は十分か
VTEがワーファリン群:1%/年、プラセボ群:9%/年で、出血がワーファリン群で3%/年、プラセボ群で1%/年で発症すると仮定。αlevel:0.05、power:80%とし、必要症例数は374例と算出されている。374例登録しているが、ランダム化の際に3例が同意を撤回している(解析には含められていない)。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
371/374例が解析に含まれており、mITT解析であると考えられる。

〇盲検化
患者、治療介入者:盲検化されている(プラセボ群のPT-INRはシャムを用いている)
Outcome評価者:盲検化されている(VTEの評価は超音波検査・肺換気血流シンチ・CTで行う)。
独立した解析者がデータの解析を行っている

〇結果
Primary endpointはワーファリン群で3.3%(6例:VTE再発3例、出血3例)、プラセボ群で13.5%(25例:VTE再発24例、出血1例)と、ワーファリンの内服を続けた方がイベントの発生は有意に低かった(hazard ratio 0.22; 95%CI 0.09-0.55)。
しかし、18ヶ月の時点で統計学的に有意であった群間差は、ワーファリンを中止することによって、42ヶ月の時点では消失している(ワーファリン群でワーファリン中止後のイベントが増加している)。

心房細動 周術期のヘパリンブリッジは不要 BRIDGE試験

心房細動でワーファリン治療がされている患者では、侵襲的な処置や手術の際にワーファリンを中止しヘパリンを使用することが一般的である。しかし、その有効性や安全性は確かめられていない。この試験では、ヘパリンブリッジを行わないことで、血栓塞栓イベントが有意に増加させず出血イベントを減らすことを検証している。

Perioperative Bridging Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation

〇この論文のPICOはなにか
P:待機的手術もしくは侵襲的処置が予定されており、ワーファリンを内服している心房細動患者
I:周術期にプラセボを投与(非ブリッジ群)
C:周術期に低分子ヘパリン(ダルテパリン100IU/kg 2回/日 皮下注)を投与(ブリッジ群)
O:30日以内の脳梗塞、全身性塞栓症、TIA及び大出血
Inclusion criteria:待機的手術もしくは侵襲的な処置が予定されている慢性もしくは発作性心房細動患者(ホルター心電図、ペースメーカ、心電図にて確認)、3ヶ月以上ワーファリンを内服している、CHADS2スコアが1点以上、
Exclusion criteria:機械弁、12週以内の脳梗塞・全身性塞栓症・TIAの既往、6週以内の大出血、クレアチニンクリアランス30ml/min未満、血小板10万/mm3未満、心臓手術、頭蓋内手術、脊椎手術

Study designとしては、手術5日前にワーファリンの内服を中止し、3日前から1日前まで低分子ヘパリンもしくはプラセボを投与する。術後、出血リスクが低い場合は24時間以内に、出血リスクは高い場合は48-72時間以内に低分子ヘパリンもしくはプラセボを再開する。それらは術後5日目まで使用する。ワーファリンも術翌日までに再開する。

〇baselineは同等か
同等である。年齢は71歳ぐらいで、7割が男性。9割が白人。CHADS2スコアは平均2.4点ほどで(2点が40%で、1点と3点が20%ずつ、4点が10%といった感じ)、心不全・高血圧・年齢・糖尿病・脳梗塞の既往の割合も有意差なし。腎機能障害は10%ほど含まれている。抗血小板薬は40%弱で使用されている。
行われた処置/手術の約90%は出血リスクが低いものである。その中でも半分が内視鏡で、2割がPCIなどである。ペースメーカは出血のリスクの高い手術に分類されており、両群3例ずつしか登録されていない。

〇ラムダム化されているか
Randomized, double-blind, placebo-controlled trialという記載はありますが、割付方法と隠匿化については本文に記載がありません。Supplementary Appendixは確認してないので、具体的な方法についてはわかりません。

〇症例数は十分か
低分子ヘパリンを投与した群での血栓塞栓症の発生率は1%と仮定。αlevel:0.05、power:80%、非劣性マージン1%としている。また、出血についてはブリッジ群で3.0%、非ブリッジ群で1.0%と仮定されている。登録の撤回が10%があると予想し、必要症例数は1882例と算出され、登録された症例は1884例であったため、症例数は十分である。

〇盲検化されているか
患者、治療介入者、outcome評価者は盲検化されている。
解析者は記載なし。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
両群で同意の撤回など4%ほどの脱落がある。ITT解析ではそれを除外されており、modified ITT解析であると考えられる。

〇結果
ITT解析では、血栓塞栓症が非ブリッジ群で0.4%、ブリッジ群で0.3%であり、非劣性が聡明された。また、大出血に関しては、非ブリッジ群で1.3%、ブリッジ群で3.2%と非ブリッジ群で有意に少ない結果であった。

〇批判的吟味/感想
出血リスクが低い処置/手術であれば、ヘパリンブリッジが不要であることが示された。日本では低分子ヘパリンではなく、未分画ヘパリンが使用されることが一般的だと思うが、未分画ヘパリンの方が出血リスクは高いわけだし、ヘパリンブリッジを行わないことでなおさら出血リスクは減ると思われる。

この試験では出血リスクが高い処置/手術は10%程度しか含まれておらず、それらの処置/手術では、凝固は亢進する方向へ働くはずだし、そうなると塞栓症のリスクは増加する。なので、この試験ではそういった出血リスクの高い処置/手術の際のパリンブリッジが不要かどうかは判断できない。

試験に使用した低分子ヘパリン(ダルテパリン)はエーザイが提供している。非ブリッジ群の非劣性を証明しようとして、かつ出血イベントが減ることが予想された試験に、よく提供したなと思う。

TAVR vs SAVR 2-year outcome

2-Year Outcomes in Patients Undergoing Surgical or Self-Expanding Transcatheter Aortic Valve Replacement
J Am Coll Cardiol. 2015 June 2

論文のPICOやbaselineなどの詳細に関しては、TAVR VS SAVR (経カテーテル的大動脈弁留置術VS外科的大動脈弁置換術)を参照してください。

周術期の合併症リスクの高いsevereASを対象に、TAVR群とSAVR群に割り付け、1年後の死亡率をprimary endpointとした試験。1年後の死亡率はTAVR群13.9%、SAVR群18.7%(ITT解析)と有意にTAVR群で低かった。そして、その傾向は2年後も変わらず、TAVR群22.2%、SAVR群28.6%とTAVR群で死亡率が有意に低かった(ITT解析でも同様の傾向だったと記載されているが数字に記載はない)。

〇批判的吟味/感想
1年時のデータには入っていなかった症例が新たに3人ほど登録されていたり、また逸脱があったりと、純粋にランダム化が守られているわけではないこと。1年時にas-treated解析をされた群だけをフォローしていること(1年の時点ではSAVR群でSAVRが実際行われていない症例が多く見られた)。など、この試験の内的妥当性について若干疑問はあるが、手術リスクの高いsevereASではTAVRは有力な選択肢であることは確かなことだと思う。

中等度から高度のparavalvular leakは、TAVR群6.1%、SAVR群0.6%と有意にTAVR群で多く、これが長期的にみると予後を悪くする可能性がある。ただ、evrollされている症例の平均年齢は83歳なので、この試験でそれをみるのは難しいかもしれない。

TAVR vs SAVR (経カテーテル的大動脈弁留置術vs外科的大動脈弁置換術)

Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding prosthesis
N Engl J Med. 2014;370:1790-8

〇この論文のPICOはなにか
P:NYHAⅡ以上の有症候性の高度大動脈弁狭窄症(severeAS)
I:経カテーテル的大動脈弁留置術(transcatheter aortic valve replacement;TAVR)
C:外科的大動脈弁置換術(surgical aortic valve replacement;SAVR)
O:1年後の死亡率

Inclusion criteria:術後30日以内の死亡率が15%以上になるような併存疾患を持たないこと、心エコーもしくは心カテにて大動脈弁平均圧較差40mmHg以上または大動脈弁最大血流速度4.0m/secであること、かつ大動脈弁弁口面積0.8㎠(またはAVAindex<0.5㎠/㎡、NYHAⅡ以上の有症候性のsevereAS Exclustion criteria:30日以内の心筋梗塞、30日以内のPCI/EVT、血行再建を要する冠動脈疾患、LVEF<20%、6ヶ月以内の脳梗塞/TIA、3ヶ月以内の消化管出血など 〇baselineは同等か DMはTAVR群で34%、SAVR群で42%と有意差があるが、それ以外は差がない。ざっくりというと、平均83歳、男女比は半々、NYHAclassⅢ7割・Ⅳ2割、STS PROM4-10%が最も多く3/4を占めていて>10%が15%ほど、CKDや脳梗塞の既往がそれぞれ1割ほど、CABGの既往が3割ほど、心房細動(af)は4割。LVEFは記載なし。

〇ランダム化されているか
割付方法と隠匿化は本文には記載なし。Randomly assignedとの記載はある。最初の3例はランダマイズされておらず、TAVRに割り付けられている(術者のCoreValveの使用経験のためであり、プロトコール通り)。

〇症例数は十分か
非劣性マージン7.5%、1年後の死亡率20%、power80%、αlevel0.05、フォローアップ不能10%として、必要症例数790例と算出されており、795例がランダマイズされている。

〇盲検化されているか
患者、治療介入者は盲検化できない。解析にはMedtronic社が関わっている。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
非劣性試験であり、as-treated解析とITT解析の両方が行われている。
TAVR群でTAVRが行われたのは390/394例(99%)、SAVR群でSAVRが行われたのは357/401例(89%)となっており、SAVR群では44例が割付通り施行されていなかった。その内訳としては、患者もしくは医師からの同意の撤回36例だった。どの試験でも同意の撤回は数例みられるものだし、どの程度脱落があれば試験の内的妥当性が保てるかは絶対的な基準はないかもしれないが、少し多い印象がある。そして、その脱落はSAVR群に偏っているため、バイアスがかかる余地はある。

〇結果
As-treated解析では、1年後の死亡率はTAVR群で14.2%、SAVR群で19.1%と、TAVR群で有意に低かった。この傾向はITT解析でも同様で、TAVR群13.9%、SAVR群18.7%であった。

1年後の大動脈弁圧較差や弁口面積はTAVRでも非劣性で、脳梗塞などの塞栓症はTAVR群で有意に低かった(TAVRvsSAVR:20.4%vs27.3%)。

手技上の合併症としては、TAVR群ではparavalvular regurgitation、血管合併症、ペースメーカの植え込みが、SAVR群では出血、AKI、新規のafが有意に多かった。

〇この論文を読んで
COIがあり、Sponsorが解析に関わっている。SAVR群で割付通りSAVRが施行された症例が89%と低くく、バイアスが入る余地があるが、severeASでリスクが高い症例ではTAVRによって生命予後が改善する可能性がある。Paravalvular regurgitationはTAVR群で多くなるため、これが長期予後にどう影響するか、これからのデータをみる必要がある。