低用量アスピリンの心血管疾患一次予防 <60歳以上の動脈硬化リスクのある日本人を対象>

1960年から2000年にかけて、喫煙者や高血圧患者の血圧も改善されてきたが、食生活やライフスタイルの欧米化に伴い糖尿病は急激に増加した。2030年には日本の人口の1/3が65歳以上になるため、日本において心血管疾患の一次予防は重要である。

2009年のATTC(antithrombotic Trialists’ Collaboration)は血管疾患一次予防目的に施行された6臨床試験のメタ解析を行った。アスピリンの投与により、12%の重篤な血管イベントを抑制 (アスピリン投与群:0.51%/年、アスピリン非投与群:0.57%/年) したが、重大な消化管出血及び頭蓋外出血を増加させる結果(アスピリン投与群:0.10%/年、アスピリン非投与群:0.07%/年)であった。

日本人では冠動脈疾患一次予防でのアスピリンの使用は一般的ではない。動脈硬化リスク(高血圧、脂質異常症、糖尿病)を有する60歳以上の日本人患者に対し、低用量アスピリンを投与することで心血管疾患を予防できるか調べたRCTである。(JPPP;the Japanese Primary Prevention Project)

〇この論文のPICOはなにか
P:高血圧、脂質異常症、糖尿病を有する患者に
I:腸溶性アスピリン100mgを投与すると(アスピリン群)
C:非投与の場合と比較し(通常治療群)
O:心血管死(心筋梗塞、脳梗塞、その他の心血管疾患)、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞が減るか(複合エンドポイント)。secondary endpointについては割愛。

その詳細としては、
Inclusion criteria:高血圧(SBP≧140mmHg、DBP≧90mmHg)、脂質異常症(総コレステロール≧220mg/dl、LDL≧140mg/dl、HDL≦40mg/dl、TG≧150mg/dl)、糖尿病(空腹時血糖値≧126mg/dl、随時血糖≧200mg/dl、食後2時間血糖≧200mg/dl(OGTT)、HbA1c≧6.5%
exclusion criteria:冠動脈疾患や脳血管疾患(TIAを含む)や外科的治療・インターベンションが必要な動脈硬化性疾患の既往、心房細動、胃潰瘍、出血に関連する疾患、アスピリン喘息、他の抗血小板薬や抗凝固薬の使用など

〇baselineは同等か
年齢、性別、血清LDL値・HDL値、血圧、空腹時血糖値、HbA1c、喫煙、家族歴など、すべて同等。

〇ランダム割付されているか
コンピュータによる中央割付方式がとられており、最小化法を用いて7つのクラスに層別化されている。

〇すべての患者の転機がOutcomeに反映されているか
ランダム割付された14658例のうちプロトコール違反、Inclusion Criteriaを満たさない症例、同意の撤回、クリニックの閉院などが194例あり、それを除いた14464例が解析されている。つまり、厳密なITT解析ではなく、modifiedITT解析が行われている。

アスピリン群7220例(上記の除外症例が103例)、通常治療群7244例(上記の除外症例が91例)で、脱落率(除外症例とフォローアップ不能例)はそれぞれ12.2%と11.5%と解析に重大な影響を及ぼすほどの脱落ではないと考えられる。

〇盲検化されているか
PROBE試験であり、患者と治療介入者は盲検化されていない。Outcome評価者は治療介入者であり盲検化されていない。解析者については記載がない。

〇症例数は十分か
心血管死(心筋梗塞、脳梗塞、その他の心血管疾患)、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞は約1.5-2.0%で起こり、アスピリンの投与により20%のリスク減少となると仮定されている。power80%、αevel0.05とし、必要症例数は10000例と算出されている。

〇結果の解釈
観察期間は中央値5.02年(四分位範囲4.55-5.33年)であった。アスピリン群での継続率は1年の時点では89.9%、5年間では76.0%であった。また、通常治療群ではアスピリンの内服が毎年1.5%ずつ増加していき、5年では9.8%が内服していた。他の抗血小板薬や抗凝固薬は禁止であったが、5年でアスピリン群で10.5%、通常治療群で10.4%内服していた。

primary endpointは心血管死(心筋梗塞、脳梗塞、その他の心血管疾患)、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞の複合エンドポイントだが、アスピリン群で2.77%(95%CI:2.40%-3.20%)、通常治療群で2.96%(95%CI:2.58%-3.40%)であり、HR0.94(95%CI:0.77-1.15;P=0.54)と統計学的有意差はなかった。

高血圧症、脂質異常症、糖尿病、家族歴、性別、年齢(70歳)、BMI(25)、喫煙の有無によるサブグループ解析では、いずれのサブグループもアスピリンの有効性は証明されなかった。

安全評価項目であるが、アスピリンの内服は胃十二指腸潰瘍、逆流性食道炎などを統計学的有意差をもって増やしており、消化管出血はアスピリン群で1.41(95%CI:1.15-1.70)、通常治療群で0.42(95%CI0.29-0.60)とこれも有意にアスピリン群で多かった。

60歳以上の動脈硬化リスクのある日本人では、心血管疾患の一次予防でのアスピリンの効果はなく、消化管出血を1%増やしてしまうということだ。

心臓限局性サルコイドーシスの臨床像

サルコイドーシスは、全身の多臓器に非乾酪性肉下種を生ずる疾患で、原因は不明だが最近の研究ではアクネ菌感染後の遅延型アレルギーが肉芽腫形成に関与すると報告されている。心臓病変が致死的不整脈や重症心不全を引き起こすため、生命予後に関わる重要な要因とされている。

日本人では心臓病変の合併が多く、50-70%は心臓病変で死亡するとされており、中高年の女性で心臓病変の合併が多い。

・心臓限局性サルコイドーシスの診断
〇心内膜下心筋生検
感度は20-30%と低い。
CMRにより病変部位を予想し、特定の部位を狙って行われることもある。

〇バイオマーカー
特異性・感度に優れたバイオマーカーはない。
アンギオテンシン変換酵素(ACE)の上昇
リゾチームの上昇
がみられることもある。

〇心エコー
左室壁の限局的な菲薄化・瘤化がみられることがある。
特に心室中隔の基部が好発部位であり、特異性が高い。
4mm以下であれば100%の特異度
中隔基部壁厚/中間部壁厚<0.6で特異度99%、感度35%

〇Gaシンチグラフィ
心臓にGaの取り込みがあれば本症である可能性が高い。
他臓器のサルコイドーシスの診断にも有用

〇CMR
多彩

〇FDG-PET/CT
炎症組織では糖代謝が亢進しているが、正常心筋でも糖代謝はあるため、FDGは心筋に取り込まれる。そのため、撮像の前に炭水化物の制限と絶食が必要になる。診断感度は66.7%。心臓外のサルコイドーシス病変の検出にも有用。

・治療
全身のサルコイドーシスに伴う心サルコイドーシス同様、ステロイドが使用される。

参考:日内会誌2015;104:120-127

【講演会】 FFRを通して理解する 冠血流改善を目指した治療

冠動脈に狭窄がない場合、冠動脈遠位部圧(Pd)は大動脈圧(Pa)と等しい。冠動脈に狭窄がある場合、圧較差が生じ、Pa≠Pdとなる。

FFRにより冠血流を測定できるが、造影所見とミスマッチがある場合がある。通常のmismatchは造影上は有意狭窄だが血流は低下していないというもので、逆に造影上は有意ではないが血流は低下している状態をreverse mismatchという。症状がなく、シンチなどで虚血の証明がされていないreverse mismatchの治療方針(本当にPCIを行うことがよいのか)は慎重に行う必要がある。

mismatchはLCx、RC、distal病変で起こりやすく、reverse mismatchは若年、LMT、LAD、plaque rupture(狭窄部の乱流?により遠位部の血流が低下する)、IVUS-MLAが小さい、plaque burdenが多い症例で起こりやすいとされる。LMT病変に関しては、referenceがないため見た目では狭窄の程度の判断がつきにくい。

FFR guide CABGに関して、FFRの値とgraft patencyは相関がある(Ann Thorac Surg2007;83:2093)。

angio guide CABGと比べFFR guide CABGでは、graftの数は減るが、36ヶ月の期間ではmortality, MACE free survivalに有意差はない。graft patencyには有意差があり、36ヶ月ではhard pointに差が出ていないだけかもしれない(Circulation2013;128:1405)。

多枝病変に関しては、FFRを行うことで40-50%の症例で治療方針が変わる(AJC2007;99:504)。一カ所PCIを行うことで他の病変のFFRの値が変わることは、特にCTO病変ではあり得るがそれほど大きな数値ではないため、評価が変わるのはボーダーラインの病変のみだろう。

OMIでは心筋の酸素需要が少ないため、多くの血流を必要としない。そのような領域での狭窄は見た目よりFFRの値は高く出る。心筋のviabilityの有無にかかわらずFFRは値は信頼できる。

ATP静注によるFFRでは、ATPの反応として最初に大動脈圧が上昇し、圧格差と心拍数が上昇する。10-20%で最大充血に至らない症例がある。造影剤でも充血が起こる為、最大充血に至っているかどうかは造影剤を冠注することでも判断することができる。造影剤を冠注して圧格差が上昇するのであれば、それは最大充血に至っていなかったと判断できる。

OFDI 研究会のまとめ

冠動脈の(eccentricな)狭窄病変にPOBAを行った際の病変部の反応は、1)plaqueが薄い部分のstrech、2)plaqueの端のslit、3)plaque自体のcompressionである。

OFDIは赤外線の干渉を用いて断層画像を構築している。lipid rich plaque(IVUSでいうところのsoft plaque)では赤外線が吸収され、その奥が見えなくなる。fibrous plaqueでは、赤外線が散乱するため白く見える。stentは赤外線を反射するため、shadowを引きまったく見えなくなる。IVUSではその奥の性状が観察できないcalcified plaqueも、OFDIならどのような石灰化か判断することができる。血栓に関しては、白色血栓なら白く見えshadowはひかず、赤色血栓なら黒く見えシグナルが減衰するため奥の観察ができなくなる。

透析患者でよくある、angioで部分的にhazyに見える病変もOFDIではcalcified noduleとして観察される。

balloon angioplastyによる反応も病変によって異なり、lipid rich plaqueは均等にcompressionされるが、fibrous plaqueはバシッと亀裂が入り広がることが多い。均一に広がることもあるが、recoilを来しやすい。OFDIのグレースケールからballoon angioplastyによりどのように解離するのか予測することができる。

OFDIはIVUSと比べてcalcified plaqueの観察に優れている。IVUSではエコーが減衰するため表面しか観察できないが、OFDIではその性状も観察できる。rotablatorのburrをsize upしていく中で、calcified plaqueの外側にある中膜まで観察できるのでendpointを判断できる。

分岐部病変の治療でも、側枝にpredilatationを行うかどうかは分岐部の側壁側(carinaの対側)の性状による。lipid rich plaqueならよいが、calcified plaqueでは解離を来す可能性がある。分岐部にrotablatorを行う際にburrが内側にかかりやすいが、OFDIで中膜を確認しsize upできるか判断できるため、安全性が高くなる。

第一世代DESのISR(neoatherosclerosis)でplaque内に白い層が見えることがあるが、macrophageと考えられる。

plaque内にvasa vasorumが多い病変はACSを起こしやすい。

ISRが年輪状に見えることがあるが、それはplaqueの伸展が段階的に起こったためだろう。

高安動脈炎

日本では大動脈炎症候群と呼ばれることが多いが、欧米での呼称は高安動脈炎である。

男女比1:9で女性に多く、女性における発症年齢のピークは約20歳だが、中高年で初発する例もまれではない。男性でははっきりとした初発年齢はない。遺伝的要因としてはHLA-B52、HLA-B39との関連が報告されており、HLA-B52陽性症例は陰性症例に比べて病変の程度が強いといわれている。

診断には、CT、MRA、頸動脈エコー(95%で頸動脈病変を認める)を用いる。炎症の局在を診断できるFDG PET-CTは感度・特異度は90%以上とされ、ステロイド治療による炎症の抑制も診断可能である。遅延造影(MRA)では、急性期の炎症は反映しないことがある。

ステロイド治療への反応性は良好とされ、治療の第一選択薬はプレドニンだが、HLA-B52陽性ではステロイド抵抗性を示すとされる。減量後も寛解を維持できる症例は34%であった。免疫抑制薬も使用されるが、その有効性は明らかではない。免疫抑制剤によっても再燃を繰り返す症例では、インフリキシマブ・トシリズマブなどの生物製剤が使用され、従来の薬剤より高い寛解導入が期待できる。

参考:血管炎症候群の診療ガイドライン(日本循環器学会)
   高安動脈炎の新しい診断法と治療法(日内会誌第103巻第9号P2131-2137)

脳梗塞に対する抗血栓療法

最近、脳梗塞の分類にはTOAST(The Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)分類が用いられることが多い。
・アテローム血栓性脳梗塞(脳主幹動脈の50%以上の狭窄に起因)
・心原性脳塞栓症
・ラクナ梗塞(直径1.5cm未満の穿通枝領域の梗塞)
・その他の原因(動脈解離、アミロイド血管症、血管炎など)
・原因不明(2つ以上の原因、異常所見なしなど)

〇アスピリンvsワルワリン
 頭蓋内動脈高度狭窄
 再発予防効果は同等
 ワルファリンで出血合併症・死亡が多い

〇心原性脳梗塞
 アスピリンに予防効果なし

近年、わが国の脳卒中による死亡に占める脳出血の割合が増加している。1970年代から順調に低下していたが、2011年に再上昇しており、抗血小板薬や抗凝固薬の処方の増加が関与している可能性がある。

抗血小板薬のエビデンスとしては、アスピリンとクロピドグレルを比較したRCTや、アスピリンとシロスタゾールを比較したRCTがあり、下図の左側がアスピリンvsクロピドグレルで、右側がアスピリンvsシロスタゾールである。
comparison

アスピリンとクロピドグレルではクロピドグレルでイベントが少ない傾向にあるが統計学的有意差なし。一方でシロスタゾールではアスピリンに比し、心血管イベント、脳卒中、出血性脳卒中を有意に抑制していた。しかも、このデータは出血リスクの高い中国・日本からでたものである。

日本人ではアスピリン内服時の頭蓋内出血のリスクが、欧米人に比べて高い。クロピドグレルでもその傾向があるが、75歳未満かつ体重50kg以上に限れば、頭蓋内出血は増えないと考えられる。75歳以上で体重50kg未満ならクロピドグレル75mg/日ではなく、50mg/日に減量する選択肢もある。
bleeding

参考・引用:脳梗塞再発予防-日本人にとって最適な抗血栓療法とは(日内会誌第103巻P2252-2260)

造影所見とFFRのミスマッチ

Prevalence of visual–functional mismatch regarding coronary artery stenosis in the CVIT-DEFER registry

造影所見上の狭窄度とFFRは一致しない場合もある。造影上有意狭窄でなくてもFFRによって0.80を下回る場合もあるし、逆に有意狭窄であってもFFRが0.80を上回ることもある。

病変長や虚血心筋の量が、造影所見とFFRのミスマッチに影響を及ぼす因子と考えられている。

CVIT-DEFERレジストリでは、90%の狭窄狭窄であってもRCAやLCxの病変であれば、約30%がFFR>0.80(angiographic-FFR mismatch)となっており、LAD病変であれば50%の狭窄病変でも約30%がFFR≦0.80(reverse angiographic mismatch)という結果であった。これは虚血心筋の量を反映している可能性がある。ちなみに、この論文でのangiographic-FFR mismatchの定義としてはangio上≧75%の病変でFFR>0.80、reverse angiographic mismatchの定義としてはangio上<75%の病変でFFR≦0.80とされている。 CVIT-DEFER
引用:Cardiovasc Interv Ther. 2014;30:305

FFRは比較的安全に虚血を評価できるとされており、このレジストリでは最も多かった合併症は不整脈で(0.3%)、ATPでは心室細動1例、完全房室ブロック1例、パパベリンでは心室細動5例、心室頻拍1例であった。

リバーロキサバンによる心血管イベント予防ーATLAS ACS2 TIMI51試験

ACS発症早期から、通常の薬物療法に加えてリバーロキサバンを投与することによって、心血管イベントを抑制できるか調べたRCT。リバーロキサバンの通常量である20mgを使用すると出血事象が増加することは明らかであり、2.5mg1日2回と5mg1日2回という低容量の設定になっている。

〇この論文のPICOはなにか
P:ACS(STEMI、NSTEMI、UAP)を発症した患者
I:通常の薬物療法に加えてリバーロキサバンを投与(2.5mg1日2回群と5mg1日2回群)
C:通常の薬物療法のみ(プラセボ)
O:有効性主要評価項目:心血管イベント(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞)、安全性主要評価項目:出血(CABGに関連しない大出血)

〇ランダム割付が行われているか
おそらくSupplementary Appendixには記載があるだろうが、この論文には記載がない。一応、randomly assignedと書かれている。

〇baselineは同等か
年齢、人種、体重、腎機能障害、既往症、STEMI/NSTEMI/UAPの割合、血行再建(PCI or CABG)、薬物療法に群間差はない。

〇盲検化されているか。
治療介入者・患者・outcome評価者・解析者いずれもmaskingされている。

〇症例数は十分か
powerやαlevel、相対リスク減少については記載されているが、対照群のイベント発生率については記載がない。リバーロキサバン群とプラセボ群の比較において、power0.9、αlevel0.05、相対リス減少22.5%として、心血管イベント(有効性主要評価項目)が938例と算出されている。

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
有効性主要評価項目:modified ITT解析

〇結果

〇この論文を読んで

STICH試験 低心機能の冠動脈疾患患者に対するCABG

Cronary-Artery Bypass Surgery in Patients with Left Ventricular Dysfunction
N Engl J Med. 2011;364:1607-16

低心機能の冠動脈疾患患者に対するCABGの効果は明らかでない。CABGと至適薬物療法が患者の予後を改善するか調べた試験。

〇この論文のPICOはなにか
P:CABG適応の冠動脈疾患を有する低心機能(EF35%以下)患者
I:CABG+薬物療法(CABG群)
C:薬物療法のみ(薬物療法群)
O:全死亡(primary endpoint)

〇ランダム割付されているか
study design(ランダム割付・Concealmentなどなど)については、別の論文に記載されているらしいが、面倒なので当たってはいない。この論文のstudy designにはrandomizedという記述は一応ある。

〇baselineは同等か
薬物療法群、CABG群ともに同等。
左室機能(EF、前壁のakinesia・dyskinesia、MRの程度、病変血管数、LM病変など)、年齢、既往(陳旧性心筋梗塞、高脂血症、高血圧症、糖尿病、以前のPCI、以前のCABG、腎機能障害の割合)、喫煙、狭心症(CCS分類)、心不全(NYHA分類)、血圧、6分間歩行距離

〇すべての患者の転帰がoutcomeに反映されているか
ITT解析が行われている。
CABG群に割り振られたもののうち、
lost to follow upは5/1212例で、追跡率99.6%であった。

〇盲検化されているか
治療介入者・患者:できない
解析者:されている

〇症例数は十分か
Power90%、25%のリスク減少(薬物療法群での3年生存率75%と推定)として症例数を算出し登録を開始したが、症例数が集まらなかったため、400例のイベント(死亡)が発生するよう期間を延長した。必要症例数1200例、平均観察期間5年とした。

〇結果の評価
1212例(CABG群:610例、薬物療法群:602例)が登録された。CABG群のうち、555例(91%)にCABGが行われ、薬物療法群のうち100例にCABGが行われた。
ITT解析では、CABG群と薬物療法群で有意差なし。
Hazard ratio: 0.86(CI: 0.72-1.04), P=0.12
Per protocol解析やAs treatment解析では有意差がついている。

〇この論文を読んで
薬物療法に割り付けられたOperableな患者を薬物療法のみで経過をみるのって、外科医にとっては難しいんだろうな。そういう意味でこういう試験は大変なんだと思う。
Primary Endpointには差がなかったので、症例数が足りているかどうかだが、症例数1200例・観察期間5年の予定となっていて、必要症例数には達しているが、観察期間の中央値が56か月(四分位範囲:48-68)と5年には満たない。これはどう考えたらいいのかわからないが、60か月では有意にならないように思う。
Per protocol解析やAs treatment解析では有意差がついていたが、バイアスが生じやすいため解釈には注意しなくてはいけない。基本的にITT解析で有意差がないので、そのように解釈すればいいだろう。

CHADS2スコア 高血圧の定義とそのコントロール

心房細動による心原性脳梗塞の1年生存率は約50%と言われており、予後が悪い。心原性脳梗塞のリスク評価あるいは抗凝固療法を行うか否かの評価のため、CHADS2スコアが用いられている。

C:congestive heart failure うっ血性心不全
H:hypertension 高血圧
A:age 年齢(75歳以上)
D:diabetes mellitus 糖尿病
S:stroke or TIA 脳梗塞・TIAの既往

C、H、A、Dはそれぞれ1点で、Sは2点とされ、その合計が心原性脳梗塞の予測因子となる。0点:1.9%/年、1点:2.8%/年、2点:4.0%/年、3点:5.9%/年、4点:8.5%/年、5点:12.5%/年、6点:18.2%/年と、有するリスクに比例して心原性脳梗塞が発症するリスクが高くなる。1)

CHADS2の原著1)では、hypertensionは収縮血圧160mmHg以上(当時の基準)だけでなく、高血圧の既往もhypertensionに含まれている。日本循環器学会の心房細動治療(薬物)ガイドライン(2013年改訂版)では、わが国の高血圧の定義に合わせて140/90mmHg以上もしくは高血圧の既往と定義されている。血圧のコントロールが良い場合でもリスクとして見なされる。

もちろんHypertension(+)の患者すべてが、心原性脳梗塞を発症するリスクが同程度というわけではない。血圧のコントロールが不十分であれば、そのリスクは高くなる。

stroke
2)より引用

なので、心房細動患者に抗凝固療法を行っていたとしても、血圧のコントロールが悪いと、その効果を減弱あるいは相殺してしまう。

1)JAMA2001;285:2864
2)EHJ20007;28:752