ヘパリンの投与量(心不全に対する深部静脈血栓症予防)

心不全や心筋梗塞で入院される方は、比較的高齢な方が多い。
そして、心不全は深部静脈血栓症(DVT)のハイリスクでもある。

DVT/PE(肺塞栓症)予防のため、ヘパリンを投与することが多いが、そのヘパリンの投与量はどうするべきなのか。ルーチンに、ヘパリン投与によってAPTTを1.5-2.0倍に延長させるのは、出血リスクが高いのではないかと疑問があった。

日本循環器学会のガイドラインでは、

うっ血性心不全患者は高リスクと見なすが、間欠的空気圧迫法の仕様は静脈還流量が増加し病態増悪が危惧されるため、低用量未分画ヘパリンを選択する。

と記載されている。

「低用量」とは何なのか。

8時間もしくは12時間ごとに未分画ヘパリン5000単位を皮下注射する方法である。

日本人は欧米人と比較し出血しやすい人種であり、体格も小さいので、鵜呑みにはできないが、AHAのガイドラインはどうなっているのか。

AHAのガイドラインでは、心不全は中等度リスクに分類されており、近位部のDVT2-4%にみられ、致死的な肺塞栓症を引き起こすリスクが0.2-0.5%であるとされている。

中等度リスクの場合は、低用量ヘパリンが推奨されており、日本と同様に8時間もしくは12時間ごとにヘパリン5000単位皮下注が推奨されている(日本と同様にというか、日循のガイドラインがAHAから引用しているわけだが)。

僕は、ヘパリン10000単位を持続静注している。ヘパリンの1日の使用量は同量だが、間欠的な皮下注と持続静注で違いはあるか不明。それについてはどちらも記載はなかった。少なくとも、APTT1.5-2.0に延長させる必要はなさそうだ。

参考文献
肺血栓塞栓症と深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン(日本循環器学会)
Management Of Deep Vein Thrombosis And Pulmonary Embolism(AHA) 

ウェブ講演会(EPA/DHA製剤)のまとめ

・Jelis試験では、スタチン群に対しスタチン+EPA群で、心血管イベントを19%低下させた。

・EPAとEPA+DHAでは、EPA+DHAの方が、心臓突然死(SCD)や心血管イベントの抑制に優れている可能性がある。

・GISSIprevenzioneでは、EPA+DAHA投与群が非投与群と比較し、突然死を減らした。

・EPA投与により、冠急性虚血時の活動電位持続時間(APD)が長くなる。

薬剤溶出性ステント(DES)とステント血栓症

ステントが登場する以前のPCIは、冠動脈を拡張させるデバイスはバルーンのみであり、急性閉塞5%、再狭窄40%以上と治療成績は不良であった。

再狭窄は、拡張により冠動脈が損傷することで、血管平滑筋細胞と細胞外マトリックスの増殖することで起こるとされる。ベアメタルステントの登場と抗血小板薬の使用により、急性閉塞は大きく減少したが、再狭窄は30%程度で見られていた。

ステント留置後の再狭窄を抑制するためのステントとして、DESが開発された。DESは再狭窄抑制効果のある薬物、薬物の溶出をコントロールするポリマー、そしてステントプラットフォームの3つの要素で構成される。

第1世代DESでは、シロリムスという免疫抑制薬を使用したCypherステントと、パクリタキセルという抗がん剤を使用したTAXUSステントがある。ステントの表面にポリマーをコーティングし、それに薬剤をしみこませることにより、薬剤の溶出をコントロールする。第1世代DESにより再狭窄率は大きく低下したが、それでもlate catch up(晩期再狭窄)とステント血栓症の問題があった。

第1世代DESの植え込み後では、上記の免疫抑制薬や抗がん剤により新生内膜の増殖が抑制されるため、ステントが血管内でむき出しの状態になっていることがある。また、ポリマーによる炎症(好酸球の浸潤)の惹起も問題視されており、炎症によって血管壁の構造に変化を来したり(BMSでも炎症は惹起されるが、第1世代DESの場合、より強い炎症が持続する)、ステント周囲に破たんしやすいプラークが形成される。血管壁の構造変化は、冠動脈造影ではステントの外側への造影剤の染み出し(PSS:peri-stent contrast staining)や冠動脈瘤として、血管内超音波(IVUS)では、ステントの不完全圧着(late acquired malapposition)として認識される。

ステント血栓症の背景には、このようなステントの血管内での露出、不完全圧着、ステント周囲の破たんしやすいプラークがあり、抗血小板薬の中断や外科的手術などがそのトリガーとなり、ステント血栓症を引き起こすと推測される。

現在使用されている第2世代DESでは、ポリマーを改良すること(生体適合性の高いポリマーや生体吸収性ポリマーの使用)により平滑筋細胞の増殖を抑制しながらも内皮細胞の障害を少なくし、ステント血栓症の発症を低減させている。

参考HP
循環器トライアルデータベース 薬剤溶出性ステント
薬剤溶出性ステントの現状
冠動脈インターベンション治療の進歩
次世代の薬剤溶出性ステントとその可能性

論文解釈のピットフォール

週刊医学会新聞 論文解釈のピットフォールのメモ。

・複合エンドポイントを設定する目的は、イベント数を稼ぐため。
・あるエンドポイントが発生すると、観察はいったん打ち切られる。重篤度の軽いもの(〇〇による入院など)と重いもの(死亡など)が複合されていると、軽いものは起こりやすいので、重いものについての正しい評価ができない可能性がある。
・重篤度の低いエンドポイントの客観性の問題。
・二重盲検法ではなく、客観的でないエンドポイントを設定している場合のその判定の問題。
・割り付けの隠匿(allocation concealment)が行われているかどうか。
不適切な割付の隠匿により、客観性の低いエンドポイントを過大評価する。
・臨床試験早期終了 Random highの可能性は?
・それまでに行われた試験との一貫性があるか。
・早期終了する試験の特徴 心血管系、製薬会社からの研究資金、NEJM
・イベント数が少ないと(200以下)Random highとしての劇的な差がつきやすい
analysis
ITT解析
(1)+(2) vs (3)+(4)
Per protcol解析
(1) vs (3)
As treated解析
(1)+(4)の一部 vs (3)+(2)の一部

・Per protcol解析やAs treated解析だと、都合のいい患者の選択が行われている可能性がある(ランダム化が機能していない可能性)。
・患者除外やPer protocol解析の使用により治療効果はITT解析よりも大きくなる可能性がある。

triple therapy(2剤併用抗血小板療法+抗凝固療法)に対するrecommendation(ESC)

2014年8月に、triple therapy(2剤併用抗血小板療法+抗凝固療法)についてESCからrecommendationが出された。

梗塞リスク、出血リスク、安定狭心症(stable CAD)か急性冠症候群(ACS)かを評価して、薬剤を選択するわけだが、ステント留置直後からdual therapy(抗血小板薬+抗凝固薬)でいいか、ステント留置1年後から抗凝固薬単剤でいいかなどの疑問もあるよう。

Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA) endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)
Eur Heart J(Aug 25, 2014)

ESC2014

・梗塞リスクをCHA2Ds2-VAScスコアで評価する
・出血リスクをHAS-BLEDスコアで評価する
・新規経口抗凝固薬(NOAC)も低用量なら考慮可
・虚血イベントや再血行再建がないなら、ステント留置1年後から抗凝固薬単剤
・出血のリスクが低ければ、ベアメタルステント(BMS)より第2世代薬剤溶出性ステント(DES)がよいかも
・プラスグレル(エフィエント)とチカグレロル(日本未発売)はtriple therapyには不適切

上のfigureをみると、まず最初にCHA2DS2-VAScが1点か2点以上かで分かれているが、冠動脈病変を有する患者は多くは2点以上になると思われる。CHA2DS2-VASc2点以上をみてみると、出血リスクが低いACSに関してはtriple therapyが推奨されており、それ以外はアスピリンを除いたdual therapyも考慮できるとの事。

ステント留置からイベントなく1年経過している症例は、抗凝固薬単剤ということだが、左主幹部病変、左前下行枝近位部、近位部の分岐部病変、心筋梗塞再発は抗血小板薬を加えることも考慮。

PRASFIT-ACS試験 急性冠症候群でのプラスグレルとクロピドグレルの比較

日本に行われたプラスグレル(エフィエント)の第3相試験。

日本でプラスグレル(エフィエント)が使えるようになって久しいが、欧米では出血事象が多く、あまり広く使われてはいないらしい。

Efficacy and Safety of Adjusted-Dose Prasugrel Compared With Clopidogrel in Japanese Patients With Acute Coronary Syndrome
Circulation Journal. 2014;78(7):1684-92

〇カテゴリー
治療効果、害

〇デザイン
RCT

〇資金源
Daiichi Sankyo Co,Ltd(Tokyo Japan)

〇利益相反
ここでは割愛

〇背景
プラスグレルはクロピドグレルと比較し、効果発現が迅速で、効果が高く、安定している。TRITON-TIMI38では、クロピドグレルと比較し虚血性イベントは少なかったものの、出血は多かった。それは75歳以上の高齢者、体重60kg未満のもので多く、日本人のACS患者は欧米より高齢・低体重であるため、プラスグレルを低用量(LD20mg/MD3.75mg)にすることで、出血リスクを低減できると考えられた。

〇論文のPICO
P:inclucion:日本人のACS患者で以下の項目を満たす。72時間以内の10分以上続く胸痛及び虚血症状、1mm以上のST変化もしくは3mm以上のT波陰転化もしくは心筋逸脱酵素上昇
 Exclusion:治療抵抗性の心室性不整脈、血小板減少性紫斑病、無顆粒球症、汎血球減少、再生不良性貧血、頭蓋内出血の既往、虚血性脳梗塞・TIAの既往、出血傾向を来す疾患の既往、コントロール不良の高血圧症、高度肝機能障害、高度腎機能障害、NYHAⅣ以上の心不全、5日以内のチエノピリジン系薬剤の内服、24時間以内の血栓溶解剤の使用
I:アスピリン(81-330mg)に、プラスグレル(LD20mg/MD3.75mg)の併用
C:アスピリン(81-330mg)に、クロピドグレル(LD300mg/MD75mg)の併用
O:薬効と安全性について検討。
primary:心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血性脳梗塞
Secondary:それらの複合エンドポイント
安全性では、出血事象について評価。

〇ランダム割り付けされているか
SASソフトウェアを用いて中央割付方式がとられていると考えられる。

〇baselineは同等か
同等

〇ITT解析か
FAS(Full Analysis Set)が行われている。
除外理由:ステント留置しなかった例(n=16)、禁止した薬剤の使用(n=1)、ほかの理由(n=5)

〇結果に影響を及ぼすほどの脱落があるか
上記の22例
追跡率=1385-22/1835=98.4%

〇マスキング(盲検化)されているか
患者と医師はマスキングされいている。
Outcomeの評価は、予め決められた基準で行われている。
統計解析は、スポンサーとは独立した委員会が行っている。

〇症例数は十分か
介入によってMACEを15%低下させ、検出力0.8として、n=600が必要としている。

〇結果の評価
24週間後、48週間後のprimary endpoint(心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性虚血性脳梗塞)およびsecondary endpoint(それらの複合)に有意差なし。出血に関しては、TIMI bleeding criteriaの非CABG関連大出血・非CABG関連小出血で両群間に有意差なし。
PRASFIT1

プラスグレル群で、微小な出血が有意に多かった(HR1.51 95%CI:1.26-1.80)。そのため、出血全体で両群間に差が出ている(HR1.48 95%CI: 1.25-1.74)
PRASFIT2

FAME2試験のつづき

Fractional Flow Reserve–Guided PCI for Stable Coronary Artery Disease
FAME2試験の2year follow up。

〇論文のPICOはなにか
P:冠動脈に狭窄(FFR<0.80)を有するものを I:PCI+至適薬物療法(OMT)で治療すると C:OMTだけの場合と比べて O:死亡+心筋梗塞+緊急血行再建の複合エンドポイントが減るか を調べたRCT。 〇Patients 1220例が登録され、FFR<0.80以下の病変を有する888例が対象。 inclusion criteria:冠動脈造影にて1-3枝病変がある患者 exclusion criteria:CABG術後、左室駆出率(EF)<30%、左冠動脈主幹部病変(LMT) 〇ランダム割り付けされているか されている 〇ランダム割り付けが隠匿化concealmentや盲検化maskingはされているか コンピュータによる中央割付方式なので、隠匿化はされていると思われる。盲検化はできない。 緊急血行再建の必要性に関しては、割付を知らされていない医師2名により判断されている。 〇baselineは同等か 同等。 〇ITT解析されているか されており、脱落はない。 〇症例数は十分か 検出力0.84、相対リスク30%減少、αlevel0.05で症例数はそれぞれ816例と計算されている。予定症例の54%が登録された段階で、早期中止となっている。 〇結果 Primary endpointは有意差をもって、PCI+OMT群が低かった(8.1% vs. 19.5%; hazard ratio, 0.39; 95% confidence interval[CI], 0.26 to 0.57; P<0.001)。その内訳としては、死亡や心筋梗塞に関しては群間差はなかったが、緊急血行再建では有意差がついた(4.0% vs. 16.3%; hazard ratio, 0.23; 95% CI,0.14 to 0.38; P<0.001) fame2

FFRを用いたPCIを行う根拠としてよく引用される試験だが、複合エンドポイントを設定されていること(それぞれの重症度が異なる、個別に解析するときの検出力など)、設定していた症例数に到達せず早期中止になっていること、一部にソフトエンドポイントが用いられていること(PROBE法でソフトエンドポイントを設定した場合、outcomeの評価頻度を調整することで、outcome発生率を変えることができてしまう)などの、結果の解釈は慎重に行う必要があるだろう。

酸塩基平衡の異常

〇代謝性アルカローシス
 H+の喪失 → 嘔吐・NGチューブ
 HCO3-の再吸収 → 利尿剤(ループ、サイアザイド)、循環血漿量減少+低K血症

〇代謝性アシドーシス
 AGが正常か増加しているかで分けられる。

 ・AG正常代謝性アシドーシス
  HCO3-の喪失 → 下痢(アルカローシスになることもあるらしい)
  尿細管性アシドーシス(RTA)

 ・AG増加代謝性アシドーシス
  乳酸の増加 → 乳酸アシドーシス
  ケトンの増加 → ケトアシドーシス
  敗血症
  腎不全
  
〇呼吸性アルカローシス/呼吸性アシドーシス
  PaCO2の増加/減少

冠攣縮性狭心症(VSA)が原因と思われる院外心停止蘇生例に対する植込み型除細動器(ICD)の適応

日本循環器学会のVSAのガイドラインでは、

院外心停止後蘇生例では冠攣縮が誘発された場合、植込み型除細動器(ICD)の適応をどのように考えるべきか、現時点ではエビデンスといえるものはない。

と記載されている。

Referenceに載っていたのは以下の論文。

Clinical Characteristics and Long-Term Prognosis of Vasospastic Angina Patients Who Survived Out-of-Hospital Cardiac Arrest
Circ Arrhythm Electrophysiol 2011;4:295-302
VSA1429例(うち院外心停止例35例)を対象にしたretropsectiveなstudy。
VSA全体でみると、予後は悪くない(年齢:中央値66歳、四分位範囲58-73歳)。
event-free survival

院外心停止(OHCA:out-of-hospital cardiac arrest)のうち14例に対しICDが植え込まれている。14例のうち2例で心室細動(VF)に対し適切作動あり。非ICD患者で、内服薬の自己中断のため1例死亡。1例に非致死的心筋梗塞、3例に不安定狭心症による入院あり。

survival rate では、OHCAとnon-OHCAに有意差なし。
一方、MACE(心臓死、非致死的心筋梗塞、心不全・不安定狭心症での入院)の発生率では有意差あり。
survival,MACE free survival

Usefulness of Implantable Cardioverter-Defibrillators in Refractory Variant Angina Pectoris Complicated by Ventricular Fibrillation in Patients With Angiographically Normal Coronary Arteries
Am J Cardiol 2002;89:1114-1116
VFがdocumentされていて薬物加療に対し難治性のVSA8例をfollowしたもの。
観察期間は3.5±3.2年で、すべての患者がカルシウム拮抗薬(CCB)を内服しており、8例全例に退院後、心室性不整脈が認められている。心室性不整脈再発までの期間の中央値は15か月(2-115か月)
7例に対しICDが植え込まれ、4例に適切作動あり、うち1例は適切作動にもかかわらずPEAとなり死亡。
その4例では、3例で2回の適切作動があった。
薬物療法でも症候性の場合はICDの植え込みを考慮すべきであると結論付けている。
demographic and clinical data

OHCA蘇生例にはICDを植込むのが今の流れのようだが。あとアミオダロンはどうだろう。VFsurvivorならミオダロンを投与するが、冠攣縮が誘発された後も続けるかどうかだけど、β遮断作用があるし、やっぱりやめておいた方がいいのだろう。ICD植込んでVFで作動した症例に、アミオダロンでVFが起きなくなったというcase reportはあったので、そのときに検討かな。

血液ガスの読み方(酸塩基平衡)

1年ほど前に若手のための血液ガスセミナーに参加して勉強したけど、ついつい忘れてしまう。

CO2:体内で産生されて、肺で排泄される 酸
HCO3-:腎で産生される アルカリ

正常値
pH:7.4±0.05
PaCO2:40 Torr
HCO3-:24±2 mEq/L

pHは7.4ぐらいに保たれるよう、体が調整してくれる。
アシデミア(酸血症)やアルカレミア(アルカリ血症)になったとき、「代償」が働いて、7.4へ戻る。ただ、代償だけで完全には正常化しない。

代償:CO2とHCO3-は同じ方向に動く。

酸塩基平衡の読み方 4 + 2 step
①pHをcheck アシデミアかアルカレミアか
②呼吸性か代謝性か
③代償は適切か
④代償が適切でなければ、ほかの異常は?
⑤アニオンギャップ(AG)を計算
⑥(AG>12であれば)補正HCO3-を計算

①、②は問題ないだろう。

③、④の代償に関しては、数字を覚えるしかない。
全部を暗記するのは難しいので、アシドーシスだけ抑える。

代謝性アシドーシス
 HCO3-:1mEq/L低下 → PaCO2:1.2Torr低下

呼吸性アシドーシス
 PaCO2:10Torr上昇 → 急性なら1.1mEq/L、慢性なら3.5mEq/L上昇

⑤AG
 AG=Na-(Cl+HCO3) で計算される。
AGを構成する要因としてアルブミンが大きいので、アルブミンが低下するとAGも低下する。

albが1g/dl低下すると、AGは2.5低下する。なので、その分ほかのアニオンギャップを構成する要素が上昇していると考える。
式にするとこんな感じ。
 補正AG=AG+(4-alb)×2.5

⑥補正HCO3-を計算
AGが増加してる場合、その分だけHCO3-は低下している。他に異常がないのであれば、AG増加代謝性アシドーシスがなくなればHCO3-だって正常になるはず。つまり、AG増加分をHCO3-に足してやれば正常になる。それが正常にならないなら、HCO3-が変動する他の異常があるということになる。
 補正HCO3-=HCO3-+ΔAG