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感染性心内膜炎の初期治療が奏功していれば、経口抗菌薬に切り替えてもいいかもしれない

感染性心内膜炎(IE)では、静注が基本です。経口薬に切り替えた経験はありません。

治療の失敗は悲惨な結果に繋がることを考えると、”腸管からの吸収”という余計なステップがある経口薬は使いづらいと感じます。

そんなIEで経口薬への切り替えをトライするという、なかなか勇気ある?RCTです。

Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis.
N Engl J Med. 2019 Jan 31;380(5):415-424.

【PICO】
P:感染性心内膜炎
I:経口抗菌薬にスイッチ
C:抗菌薬静注を継続
O:全死亡、計画されていない心臓手術、臨床的に明らかな塞栓症、同じ起炎菌による菌血症の再燃

inclusion criteria:左心系のIE、Duke診断基準を満たしていること、起炎菌がstreptococcus・Enterococcus faecalis・Staphylococcus aureus・CNSのいずれかであること、安定した状態であること(初期治療への反応が良く治療開始から10日以上経過している、弁手術を行った場合は術後7日以上経過している)、

手順:ランダム化の前に経食道心エコー(TEE)を行い、膿瘍や手術を要する弁異常がないか確認する。ランダム化の時点で予定治療期間が10日以上あること。経口抗菌薬は異なるクラスの薬剤を2剤併用する。静注群は入院で治療。経口群は2−3回/週外来へ通院する。予定された治療が終わる1−3日前にTEE再検。治療終了後、1週間後、1,3,6ヶ月後に外来受診。

【試験の概要】
デザイン:RCT(オープンラベル、非劣性試験:非劣性マージン10%)
地域:デンマーク
登録期間:2011年7月15日〜2017年8月30日
観察期間:6ヶ月
症例数:400例(経口群201例、静注群199例)
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与なし

【患者背景】
同等。ざっくりと。
年齢67歳、男性3/4、基礎疾患も差はない(DM、腎不全、透析、COPD、悪性腫瘍)、起炎菌 Streptococcus50%、Enterococcus faecalis25%, Staphyrococcus aureus20%, CNS5%、人工弁25%、ペースメーカ10%、既知の弁膜症40%、半分が大動脈弁、1/3が僧帽弁、残りが両方

【結果】
割り付けられた治療法の期間は、経口群17(14−25)日、静注群19(14−25)日。

primary endpoint
経口群9.0% vs 静注群12.1%、P=0.40

【まとめと感想】
初期治療によって安定したIEは、経口薬に切り替えても静注薬に劣らないという結果でした。

バイオアベイラビリティが高く作用機序の異なる薬剤を2剤併用することで、治療失敗のリスクを回避できるのかもしれません。ただ、この結果で、「経口薬に切り替えてさっさと退院させるかー」という感じにはなりません。早期に退院させなければならない事情があれば、やってもいいかもしれませんが。

ケチをつけるわけではないですが、非劣性の証明なので非劣性マージン分(この場合は10%)だけ劣る可能性があることは認識しておいた方がいいでしょう。

植込み型心臓電気デバイス(CIED)手術での感染予防 抗菌薬の追加延長投与は有効か

Prevention of Arrhythmia Device Infection Trial: The PADIT Trial.
J Am Coll Cardiol. 2018 Dec 18;72(24):3098-3109.

【PICO】
P:デバイス植込みで感染症リスクの高い症例
I:抗菌薬追加延長投与
C:従来の抗菌薬予防投与
O:1年以内のデバイスもしくはポケット感染による入院

感染症リスクの高い症例:ジェネレーター交換、リード追加、CRTの植込み

従来の抗菌薬予防投与:皮膚切開60分前のセファゾリン1−2g投与。ペニシリンアレルギーの場合には、皮膚切開120分前にバンコマイシン1−1.5gを投与。

抗菌薬追加投与:術前のセファゾリン+バンコマイシン投与に加え、閉創前にバクトラシン50000万単位+生食/50mlでポケット内を洗浄し、術後はセファレキシン500mgを1日4回、2日間内服。もしくは、セファトドキシル1000mgを1日2回投与。ペニシリンアレルギーの場合は、クリンダマイシン150−300mgを1日3回内服。オランダの全施設とカナダの1施設ではバクトラシンが入手できなかったので、生食もしくはセファゾリンでポケット内を洗浄した。

【試験の概要】
デザイン:RCT(cluster randomized crossover trial)
地域:カナダ24施設、オランダ4施設
登録期間:2012年12月〜2016年7月
観察期間:12ヶ月
症例数:12826例(従来治療群6285例、追加延長群6541例)
解析:mITT解析
スポンサー:企業の関与なし

【患者背景】
施設:術者5.5人、手術室25%・その他はカテ室かその両方、PMジェネレータ交換86件/年、ICDジェネレータ交換34件/年、CRTジェネレータ交換14.5件/年、消毒はクロルヘキシジン93%

従来治療群と追加延長群では、性別、腎機能障害、CRT新規植込み、ポケット手技で有意差あり。

ざっくりと。年齢72歳、女性(従来治療群33%、追加延長群31%で差あり)、糖尿病1/4、腎機能低下(従来治療群16%、追加延長群18%で差あり)、ペニシリンアレルギー10%、ジェネレータ交換38%・ICDジェネレータ交換16%・CRTジェネレータ交換6%・CRT/ICD新規植込み18%、手技時間<1時間 2/3

【結果】
従来治療群 vs 追加延長群
▶︎デバイス感染による(primary endpoint)
1.23% vs 1.01% OR:0.82(95%CI:0.59−1.15)

▶︎血流感染・感染性心内膜炎
0.45% vs 0.32% OR:0.72(95%CI:0.41−1.28)

▶︎ポケット感染・びらん
0.78% vs 0.69% OR:0.89(95%CI:0.58-1.37)

【まとめと感想】
デバイスの手術で、感染は1番嫌な合併症だと思いますが、抗生剤を追加・延長しても感染症の減少には結びつかないようです。

プロカルシトニンガイドによる下気道感染に対する抗菌薬治療

プロカルシトニン値に基づいた抗菌薬の投与開始が、プロカルシトニンを用いない通常治療と比べて、安全に抗菌薬投与期間を短縮できるか検証したRCT。

Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection.
N Engl J Med. 2018 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa1802670. [Epub ahead of print]

【PICO】
P:救急外来を受診し下気道感染と診断されたが、まだ抗菌薬が投与されていない患者
I:プロカルシトニン値に基づいた抗菌薬治療 (プロカルシトニンガイド群)
C:プロカルシトニンを用いない通常治療 (通常治療群)
O:30日以内の抗菌薬使用日数

方法:救急外来でプロカルシトニンを測定。プロカルシトニンガイド治療群では、FDAの推奨に基づいてプロカルシトニンの値の判断する(0.1μg/L未満:抗菌薬は全然推奨しない、0.1−0.25μg/L:推奨しない、0.25−0.5μg/L:推奨する、0.5μg/L以上:強く推奨する)。その6−24時間後、3・5・7日目にプロカルシトニンを再検する。プロカルシトニン≦0.25μg/Lで使用した場合は、担当医に理由を確認する。通常治療群では、救急外来でプロカルシトニンを測定するが、その結果担当医には伝えられない。

【試験の概要】
デザイン:RCT
地域:米国
登録期間:2014年11月〜2017年5月
観察期間:30日間
症例数:1656例 (プロカルシトニンガイド群826例、通常治療群830例)
解析:ITT解析
スポンサー:資金はThe National Institute of General Medical Sciencesから。プロカルシトニンアッセイと検査室のトレーニングはbioMerieux社が提供。

【患者背景】
同等。53歳、喫煙・COPD・気管支喘息がそれぞれ1/3ずつ、HOT10%、吸入ステロイド・気管支拡張薬がそれぞれ1/4。プロカルシトニン値も同等。最終診断や肺炎の重症度にも差はなかった。

【結果】
プロカルシトニンガイド群で、792/826例 (95.6%) に救急外来でプロカルシトニン値が報告された (結果報告まで中央値77分)。採血しなかった、または結果が出る前に帰った症例が残りの4.1%。その結果をガイドラインの推奨に従い治療を行ったのは577/792例 (72.9%)。その後の治療期間を通して、ガイドラインの推奨に従い治療を行ったのは513/792例 (64.8%)。

30日以内の抗菌薬使用期間 (primary endpoint)
プロカルシトニンガイド群 vs 通常治療群 
4.2日 vs 4.3日 差:-0.05 (95%CI:-0.6to0.5)

30日以内に抗菌薬治療を受けた患者の割合、救急外来で抗菌薬治療を受けた患者の割合、入院した患者での抗菌薬使用期間などのsecondary outcomeにも差はなかった。

死亡、気管内挿管、腎不全、ICU入室、救急外来の再受診などsafety outocomeにも差がなかった。

【まとめと感想】
うーん、セッティングが変われば、結果も変わる可能性がありそうだけど、実臨床に則したデザインっぽいです。まあ、プロカルシトニンは抗菌薬治療開始の判断材料には用いない、ということでいいのでしょう。

バンコマイシンとピペラシリン/タゾバクタムの併用は急性腎障害を増加させる

Vancomycin Plus Piperacillin-Tazobactam and Acute Kidney Injury in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis.
Crit Care Med. 2018 Jan;46(1):12-20.

【概要】
VCM + PIPC/TAZと、VCM単独、VCM + 他のβラクタム薬、PIPC単独の腎毒性・AKI発症率を比較したSR。
AKIは、それぞれの試験での定義に則る (ほとんどの試験でAKIN、RIFLE、KDIGO、vancomycin consensus guidelineが使われている)。
RCTと観察研究を統合。
random effect model。

VCM=バンコマイシン
PIPC/TAZ=ピペラシリン/タゾバクタム
CFPM=セフェピム

【結果】
AKI (primary endpoint)
VCM + PIPC/TAZ vs VCM単独
I2=53%
OR:3.40 (95%CI:2.57-4.50)

VCM + PIPC/TAZ vs CFPMまたはカルバペネム
I2=78%
OR:2.68 (95%CI:1.83-3.91)

VCM + PIPC/TAZ vs PIPC/TAZ単独
I2=56%
OR:2.70 (95%CI:1.97-3.69)

重症例に限ると、VCM + PIPC/TAZとVCM + CFPM、VCM + PIPC/TAZとPIPC/TAZ単独ではAKI発症率に差はなかったが、VCM + PIPC/TAZとVCM単独では有意差あり (OR:9.62 [95%CI:4.48-20.68] I2=0%)。

AKI発症までの時間は、VCM + CFPMとVCM + PIPC/TAZを比較した試験が5つあった。それを統合するとVCM + CFPMよりVCM + PIPC/TAZの方が早めだが、有意差はなかった (−1.3日、95%CI:-3.0to0.41)。

【まとめ】
VCM + PIPC/TAZの併用では、AKIが増えるかもしれない。異質性はそこそこ。Discussionには出版バイアスが否定できないと。

重症例に限ると、VCM単独よりVCM + PIPC/TAZでAKIが増加したが、他の薬剤 (VCM + CFPMやPIPC/TAZ単独) とは差がなかった。うーん、VCM単独で投与する患者群とVCM + PIPC/TAZを投与する患者群では、そもそも集団の性質自体、別な気がするが。

VCM + PIPC/TAZがAKIを増やすかもしれないということは、念頭に置いておいた方がいい。

抗緑膿菌作用を有するβラクタム薬は持続静注がよい?

Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomised trials
Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1):108-120.

【概要】
・敗血症を対象に、抗緑膿菌作用を有するβラクタム薬の長時間静注 (持続静注もしくは3時間以上の長時間注入) は通常の投与方法と比べ、生命予後を改善するか検証したSR。
・RCTのみ
・期間:2016年11月まで

【結果】
長時間静注 vs 通常投与
全死亡 (primary endpoint)
・全体
RR:0.70 (95%CI:0.56-0.87)、異質性 I2=0%、Egger’s test P=0.44

・カルバペネム
RR:0.67 (95%CI:0.49-0.91)、異質性 I2=0%

・βラクタマーゼ阻害薬配合剤 (PIPC/TAZ, TIPC/CVA)
RR:0.70 (95%CI:0.50-0.98)、異質性 I2=0%

・セファロスポリン
RR:0.83 (95%CI:0.40-1.74)、異質性 I2=28%

【まとめ】
βラクタム薬の長時間静注は、通常投与より死亡率を改善した。Egger’s test P=0.44と出版バイアスはない。異質性が低いが、これは小規模のRCTが多かったせいもあるだろう。ただ、forest plotをみると症例数やイベント数が多めのRCTでは、いずれも長時間静注がfavorableな結果なので、長時間静注はよさそう。

カルバペネム系にしろ・ペニシリン系にしろ・セフェム系にしろ、TAM (time above MIC) が重要で、持続静注にするとMICを超えているのかということがわからず、感受性 (MIC) は施設によって変わってくる。なので、この結果を一般化していいのかという疑問はある。個人的な意見としては、SRで示された結果であるので、自施設での感受性を考慮しながら、実臨床に適応していくのはありだと思う。

注意したいのは投与量と投与時間で、MEPMとPIPC/TAZは米国と同じ量が使えるが、CFPMやCZOPは日本だと少なめなので、やるのであればMEPMもしくはPIPC/TAZがベター。投与時間については、このSRでは長時間静注の定義を3時間以上としているが、ほとんどが持続静注だったので、24時間の持続静注がいいだろう。

黄色ブドウ球菌菌血症に対してリファンピシンをルーチンで併用すべきではない

Adjunctive rifampicin for Staphylococcus aureus bacteraemia (ARREST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial
Lancet. 2018;391(10121):668-678.

米国感染症学会 (IDSA) のガイドラインでは、MSSA菌血症はβラクタム薬静注を少なくとも14日間続け、MRSA菌血症はグリコペプチドで治療するよう推奨している。この推奨は、観察研究と臨床的な経験に基づいている。

リファンピシンは、βラクタム薬やグリコペプチドより、細胞、組織、バイオフィルムへの浸透が良いため、重症黄色ブドウ球菌感染症のアウトカムを改善すると考えられてきた。3つのRCTと1つのコホート研究のシステマティックレビューでは、リファンピシン併用54例、標準治療44例と症例数は少ないが、リファンピシンの併用は全死亡や臨床的・細菌学的治療の失敗の減少と関連があった。

黄色ブドウ球菌感染症964例の前向き観察研究では、人工物感染のサブグループで、リファンピシン併用は30日死亡と60日死亡の低下と関連があった。

このように、黄色ブドウ球菌感染症に対しリファンピシンを併用する根拠は決して強いものではなく、リファンピシンには肝毒性や薬物相互作用も多いことから、リスクを上回るベネフィットがあるかは明らかではない。

このARREST試験は、MRSAを含む黄色ブドウ球菌菌血症に対し標準治療にリファンピシンを併用することがアウトカムを改善するか検証したRCTである。

【PICO】
P:MSSAまたはMRSAの菌血症
I:リファンピシン600or900mg経口または静注
C:プラセボ経口または静注
O:12週時点での細菌学的に証明された治療の失敗または再発+全死亡

inclusion criteria:少なくとも血培1セットからMSSAまたはMRSAの検出、抗菌薬開始から96時間以内

procedure:リファンピシンは600or900mgを1日1−2回に分けて投与。14日間か、抗菌薬中止するまで併用する。14日以降はオープンラベルでリファンピシンの使用可。臨床医が薬剤の中止が必要と判断すれば、中止可。12週まで観察する。

【試験の概要】
デザイン:RCT (二重盲検、プラセボ対照)
地域:イギリス 29施設
登録期間:2012年12月10日〜2016年10月25日
観察期間:12週間
症例数:770例 (リファンピシン併用群374例、プラセボ併用群396例)
解析:mITT解析
スポンサー:企業の関与なし

【患者背景】
ざっくりと。年齢65歳、MRSAが6%、自然弁のIE4%、人工弁・人工関節2%、血管内デバイス5%、皮膚・軟部組織感染18%、血管内カテーテル17%、SOFA2点、抗菌薬投与開始からランダム化まで62時間、リファンピシン耐性菌0%。

【結果】
最初のprimary endpointは全死亡、細菌学的に証明された治療の失敗または再発+全死亡の2つで、必要症例数は940例だったが、登録が進まず、細菌学的に証明された治療の失敗または再発+全死亡をprimary endpointに変更し、必要症例数を770例とした。

14日以内の試験薬の中止は、リファンピシン併用群で164/370例 (44.3%)、プラセボ併用群で 119/388例 (30.7%)だった。

リファンピシン併用群 vs プラセボ併用群
細菌学的に証明された治療の失敗または再発+全死亡 (primary endpoint)
17% vs 18% 絶対リスク差:-1.4% (95%CI:-7.0to4.3)

治療の失敗 (post hoc analysis)
1% vs 1% P=0.82

再発 (post hoc analysis)
1% vs 4% P=0.01、NNT=29

死亡 (post hoc analysis)
15% vs 13% P=0.30

有害事象のうち有意に差があったものは、投与量調整を要する有害事象 (17%vs10%)、胃腸障害、腎・尿管障害、薬物相互作用、治療薬の中止で、いずれもリファンピシン併用群で多かった。

【まとめと感想】
黄色ブドウ球菌菌血症に対し、標準的治療のみでも、リファンピシンを併用しても、全死亡や治療の失敗に差はない。なので、黄色ブドウ球菌菌血症だからと言って、ルーチンに併用する必要はない。

ただ、患者背景は皮膚軟部組織や血管内カテーテルなどが感染源になっている症例が多く、またSOFAも軽めなので、重症感染 (MRSAを含む) でもリファンピシンを併用しなくて良いとは結論できない。そして、今までの観察研究で示されているような人工物の感染も、割合が少ないため、リファンピシン併用の効果は定かではない。

再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便移植の投与経路

Effect of Oral Capsule– vs Colonoscopy-Delivered Fecal Microbiota Transplantation on Recurrent Clostridium difficile Infection
JAMA. 2017;318(20):1985-1993.

◇リサーチクエスチョン
再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症(RCDI)への糞便移植の効果は、投与経路により異なるか?

◇PICO
P:再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症(RCDI)
I:カプセルによる糞便の経口投与
C:大腸内視鏡による糞便の投与
O:12週後のRCDIの治癒率

inclusion criteria:3回以上のCDI発症、3回/日以上の軟便、DCtoxinや遺伝子陽性
exclusion criteria:IBDや抗癌剤治療など合併症を有するCDI

方法:VCM125mg×4/日、10日間以上の投与を行う。PPIを内服している場合は中止。糞便移植の前夜にエリレングリコール4Lを服用する。大腸内視鏡群では、360mlの糞便の懸濁液を盲腸に注入。経口投与群では、40カプセルを監視下で内服する。糞便は健康な7人のドナーから採取する。糞便を生食と混ぜて、濾して、グリセオールと混ぜて、遠心分離して、などの操作を行う。経口投与群では、それをゼラチンカプセルに入れる。

◇試験の概要
デザイン:RCT(非劣性試験)
地域:カナダ
登録期間:2014年10月〜2016年9月
観察期間:12週
症例数:116例(経口投与群57例、大腸内視鏡群59例)
解析:per-protocol解析(経口投与群53例、大腸内視鏡群52例)
スポンサー:企業の関与なし

◇結果
▶︎12週後のRCDIの治癒率
両群とも、96.2%(difference:0%、1-sided 95%CI:−6.1%、P < 0.001)

▶︎患者1人あたりのコスト
大腸内視鏡 カナダドル$1120
カプセル カナダドル$395

◇まとめと感想
再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便移植は、カプセル化したものを経口摂取する方法は、大腸内視鏡で大腸に直接注入する方法と比較し、非劣性であった。

40カプセルの糞便を飲む・・・、大変な治療です。