カテゴリー別アーカイブ: 抗血栓療法

DAPT 血小板機能測定とクロピドグレル/プラスグレルの選択

VerifyNowを用いて血小板活性を評価し、それに応じてクロピドグレルあるいはプラスグレルの容量調整・薬剤変更を行う方法は、臨床的アウトカムに差がないことが以前報告されている(1−2)。

これは、Roche Diagnostics社の測定器を用いて血小板機能検査を行い、その結果に応じてクロピドグレルかプラスグレルのいずれかのDAPTへの割り付けを行い、臨床的アウトカムについて検証したRCTである。

Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial.
Lancet. 2017 Aug 25. pii: S0140-6736(17)32155-4.[Epub ahead of print]

◇この論文のPICOはなにか
P:バイオマーカ陽性のACS
I:クロピドグレルまたはプラスグレルのDAPTへ割り付けを、血小板活性を評価し行う
C:プラスグレルのDAPT
O:12ヶ月後のnet clinical benefit(心血管死、心筋梗塞、脳梗塞、BARCgrade2以上の出血)

procedure:

(本文から引用)

対照群は12ヶ月のプラスグレルを用いたDAPT。介入群はprimay PCIを施行し退院7日後までプラスグレルのDAPTを継続。その後、プラスグレルからクロピドグレルへ切り替え7日後に血小板活性を評価。血小板活性が高くなければクロピグレルを継続し、血小板活性が高い場合にはプラスグレルへ戻す。

血小板機能はRoche Diagnostics社の測定器を使用。

◇試験の概要
デザイン:RCT(オープンラベル、非劣性試験)
地域:オーストリア、ドイツ、ハンガリー、ポーランドの33施設
登録期間:2013年12月2日〜2016年5月20日
観察期間:12ヶ月
必要症例数:secondary endpointに対し2600例(primary endpointだけなら2344例)
症例数:2610例(介入群1304例、対照群1306例)
解析:PP解析
スポンサー:企業の関与あり(Roche Diagnostics、イーライリリー、第一三共など4社)

◇患者背景

(本文から引用)

平均年齢60歳と若め、男性20%、糖尿病20%、腎不全3%。


(本文から引用)

1枝病変と多枝が半分ずつ、LAD lesionが多い、lesion classificationは様々、DESが80%。

◇結果

(本文から引用)

◇まとめと感想
理屈では、CYP2C19のPMであれば、血栓症予防にはクロピドグレルよりもプラスグレルの方がいい。PMでなければ、プラスグレルよりクロピドグレルの方が出血リスクは抑えられるだろう。クロピドグレルの効果が表れているか検査により判断できれば、効果を示していないPMに対してはプラスグレルを継続することは理にかなっている。

この試験デザインなら、出血が抑えられることが期待できたが、有意なイベントの低下は認めなかった(塞栓症と出血の複合エンドポイントで非劣性が証明されただけ)。

しかし、このTROPICAL-ACS試験で使用されたRoche Diagnostics社の測定器でも、またARCTIC試験やTRRIGER-PCI試験で用いられたVerifyNowでもそうだけど、血小板機能を評価して、それに応じて薬剤を変更したり調整したりする方法は、臨床的アウトカムを改善しないみたい。

理屈としては正しいけど、血小板機能をみるその方法がまずいのか。体内での血小板機能と検査での血小板機能の乖離みたいなものがあるのかも。

CYP2C19のPMの頻度、日本人では約20%、白人では3%程度と言われており、この試験では白人が99%でありPMの絶対数が少なかったから、結果に差が出なかった可能性はある。日本人なら、結果が違っていたかもしれない。

(1)J Am Coll Cardiol. 2012;59(24):2159-64.
(2)N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.

心房細動+ステント留置後の抗血栓療法 ダビガトランなら150mg BIDの方がいい

Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial Fibrillation.
N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. [Epub ahead of print]

◇この論文のPICOはなにか
P:非弁膜症性心房細動+冠動脈疾患(ステント留置後)
I:P2Y12阻害薬に、ダビガトラン110mg BID、または150mg BIDの追加
C:DAPT+ワーファリン
O:大出血、または臨床的に問題となる出血

secondary endpoint:心筋梗塞、脳梗塞、全身性塞栓症、予定していない血行再建

手順:非弁膜症性心房細動(発作性・持続性・慢性でもどれでもいいが二次性のものはダメ)で、ACSまたは安定狭心症でPCIが施行された患者が対象。ステントはDESでもBMSでもどちらを使用してもよく、PCI成功後120時間以内に登録し、3群に割り付ける。なお、米国以外の国の高齢者(≧70歳)は3剤併用群もしくは110mgBIDの2群に割り付け。VKA+DAPTの3剤併用期間は、BMSなら1ヶ月、DESなら3ヶ月で、アスピリンを中止する。P2Y12阻害薬は、いずれの群もクロピドグレルかチカグレロルを使用。

exclusion criteria:機械弁、生体弁、eGFR<30ml/minなど

◇試験の概要
デザイン:RCT(オープンラベル、非劣性試験)
地域:41ヶ国 414施設
登録期間:2014年7月21日〜2016年10月31日
観察期間:14ヶ月(中央値)
必要症例数:最初は8520例だったが、途中で2500例に変更(3剤併用群のイベント発生14%、非劣性マージン1.38)。血栓塞栓イベント(心筋梗塞、脳梗塞、全身性塞栓症、予定していない血行再建)は当初primary endpointに含められていたが、パワー不足のためsecondary endpointへ変更。
症例数:2725例
追跡率:99.8%
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与あり(ベーリンガーインゲルハイム社)。同社はデータ解析、論文の執筆にも関与している。

◇患者背景

(本文から引用)

両群間にちょっと差がありそうだが、統計学的な差については記載がない。

平均年齢70歳
CHA2DS2-VASc:3.8、HAS-BLED:2.8
ACS50%で、82%にDES留置
P2Y12阻害薬はクロピドグレルが88%
3剤併用群のワーファリンのTTRは64%

◇結果

(本文から引用)

出血はダビガトラン110mgBIDでも150mgBIDでも、有意に少ない。


(本文から引用)

しかし、心筋梗塞・ステント血栓症についてはダビガトランが良いとは決して言えない。110mgBIDでは統計学的な有意差はないが、多い傾向にある。

◇まとめと感想
ステント留置直後の非弁膜症性心房細動において、VKA+DAPTの3剤併用療法に比べ、ダビガトランとP2Y12阻害薬の2剤併用の方が、出血が少なかった。PIONEERーAF PCI試験でも同様だが、出血という点に関して言えば、VKA+DAPTよりもDOAC+P2Y12阻害薬が良い。

ただ、心筋梗塞・ステント血栓症については、ダビガトラン110mgBID+P2Y12阻害薬で多い傾向にある。心筋梗塞に関しては、もとのサンプルサイズでやっていれば、統計学的な有意差もついたかもしれない。ステント血栓症は数が少ないのでなんとも言えないが、この結果で110mgを使おうとは思わない。

その点、150mgBIDだとVKA+DAPTと比較した場合、血栓症・塞栓症に大きな差はないため、150mgBIDを使うという選択肢はありかもしれない。比較的若く腎機能がよいということが条件にはなるが。

冠動脈疾患標準治療への超低容量リバロキサバン追加 COMPASS試験

Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease.
N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1709118. [Epub ahead of print]

◇この論文のPICOはなにか
P:冠動脈疾患、末梢血管疾患
I/C:リバロキサバン2.5mg×2+アスピリン100mg、リバロキサバン5mg×2、アスピリン100mgの3群比較
O:心血管死、脳梗塞、心筋梗塞

死因が明確である非心血管死以外は、心血管死としてカウントする。
虚血性疾患死(CHD death)=心筋梗塞による死亡、心臓突然死、心血管治療による死亡

安全性主要評価項目は、致死的出血、重要臓器不全の症候性出血、再手術を要する外科創部出血、入院を要する出血

inclusion criteria:65歳未満なら糖尿病や喫煙などの他のリスクが2つ以上あることなど
exclusion criteria:高い出血リスク、DAPT、他の抗血栓薬の使用など

◇試験の概要
デザイン:RCT(二重盲検、ダブルダミー、3×2 factrial design)
地域:33ヶ国 602施設
登録期間:2013年3月〜2016年5月
観察期間:23ヶ月
必要症例数:27400例(A単独群でpirimary endpointが3.3%/人年、Rの2群で20%の相対リスク減少)
症例数:27395例
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与あり(バイエル社)

◇患者背景

(本文から引用)

平均年齢68歳、OMI60%、冠動脈疾患90%、アジア人15%、βblockerやACE阻害薬/ARBは70%、脂質低下薬は90%

◇結果

(本文から引用)


(本文から引用)

A単独に比べR+Aで、primary endpointが有意に減少。
絶対リスク減少1.3%、相対リスク減少24%

心筋梗塞は減っていないので、心血管死の減少は脳梗塞死によるものかもしれないが、虚血性疾患死は有意に減少しているのは???

R単独では、primary endpointで差はつかない。虚血性脳卒中は減るが、それ以上に出血性脳卒中は増加する。

R+Aでは、やはり大出血は増加し、消化管と皮膚からの出血が増加している。

◇感想
冠動脈疾患を対象として、リバロキサバン2.5mg×2+アスピリン100mg、リバロキサバン5mg×2、アスピリン100mgの3群で、心血管死・脳梗塞・心筋梗塞をアウトカムに比較した試験。

R単独ではA単独より、心血管死・脳梗塞・心筋梗塞の複合エンドポイントは変わらず、大出血は有意に増加させた。なので、アスピリンの代わりにあえてリバロキサバン5mgを使用する理由はない。

ただ、アスピリンにリバロキサバン2.5mg追加すると、アウトカムは改善する(主に心血管死と脳梗塞の減少)。

欧米人に比べると虚血リスクが低い日本人でも有効性があるのか(サブグループ解析をみると有効っぽい)、出血がさらに増えるのではないか、容量は2.5mgで良いのかなど疑問はある。日本人も1500例ほど登録されているようなので、これからデータが出てくるだろう。非弁膜症性心房細動でもDOACがunder-doseで処方されることが少なくない日本では、アスピリン+リバロキサバンという処方は、たとえ有効性が確認されたとしても流行らないだろう。メーカーが、超低容量というなんか出血が少なそうな”響き”、”イメージ”を上手く使って売り込めば、どうかわからないが。

若くて、血圧コントロールが良くて出血リスクが低い人なら、リバロキサバン2.5mgを加えるのはありか。

透析患者の心房細動へのワーファリン

透析患者に心房細動が見つかった場合、抗凝固療法を行なった方がいいのか、控えるべきなのか、非常に悩ましい。

AFを有する透析患者を対象としたRCTは存在しない。観察研究の結果も一貫しているわけではなく、CHA2DS2-VASc≧2点ではワーファリンにより死亡率が低下するというデータはある。(1−2)。

ガイドラインをみてみると、AHAでは、CHA2DS2-VASc≧2点の透析患者へのワーファリン投与はreasonableとしているが、ESCでは明言を避けている(3−4)。

これは、韓国のレジストリーデータ。

Warfarin Use in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Hemodialysis: A Nationwide Population-Based Study.
Stroke. 2017 Aug 11.[Epub ahead of print]

◇この論文のPECOは?
P:心房細動を有する透析患者
E/C:ワーファリンの内服の有無(VKA群、non-user群)
O:急性心筋梗塞、虚血性脳梗塞、末梢血管疾患、出血性脳卒中、消化管出血

exclusion criteria:僧帽弁狭窄症、僧帽弁手術例

<デザイン、セッティング>
・韓国のレジストリー
・2009年1月1日〜2013年12月31日
・9974例(VKA群:2921例、non-user群:7053例)
・交絡因子の調整:プロペンシティスコア
・プロペンシティスコアがマッチしたのは2774例ずつ
・PT-INRの推移はわからない

<結果>

(本文から引用)

心筋梗塞、脳梗塞はワーファリンの使用の有無に関わらず同程度で、出血性脳卒中はVKA群で有意に多い。

出血性脳卒中 HR1.56(95%CI:1.10−2.22)


(本文から引用)

VKA群の方が出血性脳卒中が多いが、number at riskはnon-user群で減少が早い。


(本文から引用)

交互作用の統計学的解析はされていないが、見た目では一貫性がありそう。

◇感想
透析患者では、AFに対するワーファリンの使用は、出血性脳卒中を有意に増やしてしまうが、虚血性脳梗塞や心筋梗塞は減らせないという結果。以前、死亡リスクの減少が報告されたようなCHA2DS2-VAScのhigh scoreの患者でも、ワーファリンの有効性は乏しかった。

同じアジア人でのデータなので、日本人でも同様に、透析患者には抗凝固療法を控えるというのはreasonableかもしれない。

ただ、ワーファリンを処方するかどうかの選択バイアスが大きいことと、日本の透析患者は海外と比較すると予後が良いということは考慮に入れないといけない。

選択バイアスについては、Kaplan-Meierのnumber at riskをみると、non-user群の減少が大きい。イベントはVKA群の方が多いので、non-user群で死亡が多いということだろう(ロストフォローアップも含まれるが死亡の方が多いはず)。つまり、予後が短いことが予想される患者では、そもそもワーファリンが処方されないという選択バイアスを反映しているように思う。

あと日本人透析患者の予後が良さについては、DOPPS研究から示されている。生命予後が長いということは、それだけ出血リスクに晒されるわけで、上記のような選択バイアスがあればなおさら。

この研究では、PT-INRの推移やTTRはわからないので、そこがlimitation。

抗凝固療法をやるにしろ、やらないにしろ、慎重に。

(1)Circulation. 2014;129(11):1196-203.
(2)J Am Coll Cardiol. 2014;64(23):2471-82.
(3)Circulation. 2014;130:e199-e267
(4)Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962.

糖尿病合併冠動脈多枝病変へのCABG 抗血小板療法はアスピリン単剤で

Dual Antiplatelet Therapy Versus Aspirin Monotherapy in Diabetics With Multivessel Disease Undergoing CABG: FREEDOM Insights.
J Am Coll Cardiol. 2017 Jan 17;69(2):119-127.

◇この論文のPECOは?
P:糖尿病を有する冠動脈多枝病変でCABGを行なった患者
E:DAPT(アスピリン+クロピドグレル)
C:アスピリン単剤療法(ASA)
O:5年間の全死亡、心筋梗塞、脳梗塞

exclusion criteria:CABG後30日以内の死亡、アスピリンを内服していない、ワーファリンの内服

<デザイン、セッティング>
・FREEDOM試験(糖尿病を有する冠動脈多枝病変を対象に、PCIとCABGを比較したRCT)のpost hoc解析
・795例(DAPT群544例、ASA群251例)
・DAPT期間は0.98年(中央値)
・観察期間:平均5年
・COX比例ハザードモデル

<結果>

(本文から引用)

◇批判的吟味と感想
AHAのガイドラインでは、off-pump CABG(OPCAG)後の1年間の抗血小板薬2剤併用療法(DAPT)はclassⅠで推奨されており、on-pump CABGでは、DAPTを支持するデータが乏しく、classⅡbとなっている(1)。

糖尿病では、グラフト開存率の低下や死亡率上昇と関連があるが、糖尿病合併症例でもCABG後の1年間のDAPTは、5年での死亡率、心筋梗塞、脳梗塞を減少させなかった。

AHAのガイドラインではCABG後にDAPTが推奨されているとは言え、DAPT処方率は2/3と過去の観察研究よりも多かった。FREEDOM試験では、割付に関わらずクロピドグレルが提供されていたためかもしれない。1年間のDAPTでもASA単剤と出血に差はなかったが、この研究では、30日以内の死亡は解析から除外されているため、DAPTの出血リスクを過小評価するかもしれない。

post hoc解析なので結論めいたことは言えないが、DAPTがon-pumpCABGのアウトカムを改善しないという過去の報告と矛盾しない結果だった。

(1)Circulation. 2015;131:927-64

心血管疾患のない心房細動で、ワルファリンの心筋梗塞・脳梗塞予防効果はアスピリンに勝る

Antithrombotic Therapy and First Myocardial Infarction in Patients With Atrial Fibrillation.
J Am Coll Cardiol. 2017;69(24):2901-2909

◇この論文のPECOは?
P:心血管疾患の既往のない心房細動
E/C:ワルファリンのみ、アスピリンのみ、ワルファリン+アスピリンの併用の3群
O:心筋梗塞

secondary endpointは脳梗塞と出血。

<デザイン、セッティング>
・デンマークのレジストリーデータ
・71959例
・観察期間:4.1年(中央値)
・ポアソン回帰モデル

<患者背景>

(本文から引用)
ASA+VKA群で、心不全、高血圧、糖尿病などの冠危険因子が多い。
ASA単独群は、年齢が高く出血を危惧され、アスピリンを処方されているのか?

<結果>

(本文から引用)
脳梗塞はアスピリンよりワルファリンがいいに決まっているが、出血に関してはアスピリンとワルファリンで有意差がない。心筋梗塞はアスピリンよりワルファリンの方が、予防効果が高い。

アスピリンとワルファリンの併用は、アスピリン単剤より心筋梗塞、脳梗塞を抑えるが、出血は逆に増える。

◇感想
ワルファリンも心筋梗塞予防効果があるが、その効果がアスピリンより高く出血も増えていないのは意外な結果だった。デンマークのレジストリーデータなので、フォローアップ率も極めて高く、まさにリアルワールドのデータ。

PT-INRの値やTTRもわかればよかったけど、この研究では調べられていないのは残念。この比較にDOACが入ってくるとどうなるか気もなるところです。

【総説】急性心筋梗塞 NEJM

Acute Myocardial Infarction
N Engl J Med 2017; 376:2053-2064

【定義】
・急性心筋梗塞には6つのタイプがある。
type1:アテローム血栓症によるもの
type2:需要と供給のミスマッチ
type3:心筋梗塞による突然死(バイオマーカーやECGなし)
type4a:PCIによるもの
type4b:ステント血栓症
type5:CABGによるもの

【疫学】
・米国ではここ30−40年で減少傾向にあるが、それでもAMIは55万人/年。低所得、中所得の国では増えている。

【病理】
・急性心筋梗塞は、不安定で脂質に富んだ動脈硬化性プラークの破裂や侵食によって起こる。

【初期評価】
・ACSが疑われる場合、来院から10分以内にECGをとり、トロポニン検査を行うこと。

・トロポニンは心筋炎などの心筋障害、心不全、腎不全、呼吸不全、脳梗塞、脳出血、敗血症性ショック、心構造疾患でも上昇する。トロポニンに加えて、CK-MBやミオグロビンを測ることは推奨されていない。

・リスク評価にはTIMIモデル、GRACEモデルが有効。

【初期治療】
・より迅速なprimaryPCIがアウトカムを改善する。

・院外心停止(初期波形VF)に対し、プレホスピタルで低体温療法を開始した2つのRCTがある。病着時の体温は有意に下がっていたが、病着後に低体温療法を開始する場合と比べ退院時のアウトカムは改善しなかった。

・酸素投与はルーチンでされることが多いが、SpO2<90%でない限り酸素投与はすすめられない。酸素投与は、SpO2<90%、呼吸不全など低酸素血症のリスクがある場合のみ勧める。現在、AMI6650例を対象として酸素投与の影響を検証するDETO2X-AMI試験が進行中である。

【治療戦略】

・βblockerは、ショック・LOS・心不全などがなければ、24時間以内に開始。
・アトルバスタチン40−80mg、ロスバスタチン20−40mg(注:日本ではアトルバスタチン20mg、ロスバスタチン20mgが最大量)の高容量のスタチンは、コレステロール低下作用と多面的効果あり。
・ACE阻害薬/ARBは、特にLAD、左室機能不全、心不全への導入が望ましく、24時間以内に開始を。
・OMIがあればアルドステロン拮抗薬を。


(日本では例外的な場所を除いて、120分以内にカテができるところにたどりつけるので、STEMIであればPCI。bivalirudinは使えず、ticagrelorも出番がないので、ASA+クロピドグレルorプラスグレルのDAPT。PCI前後は未分画ヘパリンを使用。)

・ステントは、ベアメタルステントよりコバルトクロム・エベロリムス溶出性ステント(Xience)が最も安全性・有効性(心臓死、AMI、ステント血栓症の減少)が高い。

・非責任病変に対するPCIは議論が分かれる。AHA/ACCのガイドラインでは、非責任病変へのPCI(primaryPCIと同時に、またはstagedPCIで)はclassⅡb。現在、非責任病変に対するPCIのタイミング(primaryPCIと同時かstagedか)を検証するための大規模RCT(COMPLETE試験)が進行中である。

・血栓吸引は、TOTAL試験で180日時点の心血管死、心筋梗塞、心不全を減少させず、30日時点の脳梗塞をわずかではあるが有意に増加させた(0.7%vs0.3%)。AHA/ACCガイドラインでは、ルーチンでの血栓吸引は推奨されていない。

・PCIのアクセスは、大腿動脈より橈骨動脈が出血が少ない。ただ、メタ解析では手技時間はわずかに(2分)増加することが示されている。

【抗血栓療法】
・腸溶性でないアスピリン(=バイアスピリンはダメ)162−325mgの投与。

・維持量は81−325mg。ただし、チカグレロル(ブリリンタ)とプラスグレル(エフィエント)を併用するときは、アスピリンは81mgがよい(注:日本では、ブリリンタはプラビックスとエフィエント(とパナルジン)が使えない時だけ使用可、なので出番なし)。クロピドグレル(プラビックス)を併用するときの至適容量は不明。

・PCI時に速やかにP2Y12阻害薬(プラビックス、エフィエント、ブリリンタ)を投与し、少なくとも1年間は継続すること。

・エフィエントとブリリンタのPCI前のローディングは、効果がなかった。

・プラビックスの効果はCYP2C19に依存する。

・ワルファリンとDAPTの3剤併用は、心房細動、機械弁、静脈血栓塞栓症の際に推奨されるが、出血リスクは増加するため極力短い方がいい。WOEST試験では、抗凝固薬+プラビックスが3剤併用より塞栓リスクを増加させず、出血リスクを低下させた(ハザード比:0.36、95%CI:0.26−0.50)。

・PIONEER AF-PCI試験では、ワーファリンとDAPTの3剤併用、リバロキサバン(イグザレルト)低容量とプラビックスの2剤併用、イグザレルト超低容量(2.5mg)とDAPTの3剤併用の3群に分け、有効性と安全性が検証された。どの群でも心血管死、心筋梗塞、脳梗塞に差はなかったが、出血リスクは、イグザレルトの低容量群と超低容量群で有意に減少した。

JPAD2試験 アスピリンに心血管疾患一次予防効果はない

Low-Dose Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus10-Year Follow-Up of a Randomized Controlled Trial
Circulation. 2017;135:659-670.

《要約》
背景
2型糖尿病での心血管イベント一次予防に対する低容量アスピリンの長期の安全性・有効性に関しては、結論が出ていない。

方法
JPAD試験(Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis
With Aspirin for Diabetes)は、無作為化、オープンラベル、標準治療を対照群においた試験である。2539例の2型糖尿病の日本人を対象に、低容量アスピリンの有効性・安全性を評価した。アスピリン群(81mgまたは100mg)とアスピリン非投与群に無作為に割り付けた。2008年の試験終了後、2015年までフォローアップし割り付けられた治療は継続した。主要評価項目は、心臓突然死、致死性・非致死性心筋梗塞、致死性・非致死性脳梗塞、末梢動脈疾患である。安全性については、消化管出血、頭蓋内出血、その他の出血を解析した。主要評価項目はper-protocol解析を行い、出血イベントと感度分析はITT解析を行った。

結果
フォローアップ期間の中央値は10.3年で、1621例(64%)が試験を通してフォローアップされた。2160例(85%)で、割り付けられた治療を維持した。per-protocol解析では、アスピリン群とアスピリン非投与群で、心血管イベントに差はなかった(HR:1.14、95%CI:0.91-1.42)。年齢、性別、血糖コントロール、腎機能、喫煙の有無、高血圧、高脂血症で調整した多変量COX比例ハザードモデルでも似たような結果で(HR1.04、95%CI:0.83-1.30)、サブグループ解析でも結果の異質性はなかった(interaction P<0.05)。感度分析の結果も一貫していた(HR:1.01、95%CI:0.82-1.25)。消化管出血はアスピリン投与群で25例(2%)、非投与群で12例(0.9%)と差があり(P=0.03)、出血性脳卒中に群間差はなかった。

結論
心血管疾患のない2型糖尿病では、低容量アスピリンは心血管イベントのリスクに影響がなく、消化管出血は増大させる。

◇この論文のPICOはなにか
P:心血管疾患のない2型糖尿病の日本人
I:アスピリン81mgまたは100mgの内服
C:アスピリンの内服なし
O:心臓突然死、致死性・非致死性心筋梗塞、致死性・非致死性脳梗塞、末梢動脈疾患

nclusion criteria:30−85歳
exclusion criteria:心電図の虚血性変化(ST変化、Q波など)、心血管疾患の既往(冠動脈造影で診断されている、TIA・脳梗塞・脳出血・くも膜下出血の既往、薬物療法を要するPAD)、心房細動、妊娠、抗血小板薬・抗凝固薬の内服

◇baselineは同等か

(本文から引用)
年齢、血圧、喫煙率、HbA1c、Cr、Hbでいずれもわずかであるが、有意な群間差がある。

◇試験の概要
地域:日本
登録期間:2002年〜2005年
観察期間:10.3年(中央値)
無作為化:乱数表を用いる。層別化はされていない。
盲検化:密封された封筒法
必要症例数:1年あたり主要評価項目が52/1000例発生し、低容量アスピリンにより30%の相対リスク低下があると仮定。αlevel0.05、power0.95、フォローアップ期間は3年間として、必要症例数は2450例と算出されている。
症例数:2539例(アスピリン群1262例、アスピリン非投与群1277例)
追跡率:試験早期中止と追跡不能が、アスピリン群480/1262例(38.0%)、アスピリン非投与群438/1277例(34.2%)と多いのは、10年のフォローアップのデータなので致し方ないか。クロスオーバーはアスピリン群270/1262例(21.3%)、アスピリン非投与群109/1277例(8.5%)であった。
解析:Per-Protocol解析
スポンサー:企業の関与なし

◇結果
解析はper-protocol。

(本文から引用)

・出血イベント(アスピリン群vsアスピリン非投与群)
全出血  6% vs 5%、P=0.2
消化管出血 2% vs 0.9%、P=0.03
出血性脳卒中 0.9% vs 1.2%、P=0.4

◇批判的吟味
・数少ない日本人でのアスピリンによる心血管疾患一次予防の長期データ。
・追跡率は低い。
・クロスオーバーを除いたper-protocol解析で、アスピリンの効果を強め、有害事象は減らす方向に働くと思われる(アスピリン群では低リスクなら投与中止され、非投与群ではリスクが高い症例ならアスピリンが処方されている可能性がある)が、それでもprimary endpointで有意差なし。
・アスピリンにより、消化管出血は有意に増える。

◇感想
このJPAD2試験では、2型糖尿病で罹病期間が7年ぐらい、高血圧・高脂血症の人がそれぞれ50%以上いて、喫煙者が20%と、結構リスクがある人が対象になっている。それでもアスピリンの心血管疾患一次予防の効果は示せなかった。

欧米人でもアスピリンの心血管一次予防効果は限定的なので、欧米人に比べ心血管イベントリスクは低い日本人なら、なおさらだろう。JPPPの結果と合わせて考えると、日本人ではアスピリンを心血管疾患一次予防目的で使用することのnet clinical benefitはないと考えていいだろう。

ワルファリンによるカルシフィラキシス

Warfarin-Associated Nonuremic Calciphylaxis
JAMA Dermatol. 2017 Jan 11. [Epub ahead of print]

《要約》
重要性
腎不全に関連した古典的なカルシフィラキシスは、生命を脅かす疾患である。腎不全がないワルファリン関連カルシフィラキシスは報告されていたが、それが古典的カルシフィラキシスの一種なのか、別の存在なのかは不明であった。我々は、1例のワルファリン関連カルシフィラキシス、我々の施設での別の2例、そして文献から得られたすべてのワルファリン関連カルシフィラキシスのレビューを報告する。我々のレビューは、ワルファリン関連カルシフィラキシスは古典的カルシフィラキシスとは、臨床的、病理生理学的に異なったものであることを示している。

目的
ワルファリン関連カルシフィラキシスのレビューと古典的カルシフィラキシスとの関連を明らかにすること。

デザイン、セッティング、患者
MEDLINEで、”calciphylaxis and warfarin”, “non-uremic calciphylaxis”, “nonuremic calciphylaxis”で検索した。非尿毒性カルシフィラキシスは、高度な腎疾患(血清Cr<3mg/dl、eGFR>15ml/min、透析を必要とする急性腎不全、腎移植)がない病理組織学的なカルシフィラキシスと定義した。

暴露
すべての患者はカルシフィラキシス発症以前にワルファリンを内服していた。

アウトカム
患者のデータは、公表された報告より要約した。患者の医療情報は可能であれば取り寄せ、レビューした。

結果
18例の非尿毒性カルシフィラキシスを確認し、うち15例は文献からで、3例は自施設のものであった。患者は女性が多く(15/18例、83%)、年齢は19−86歳であった。カルシフィラキシス発症以前のワルファリンの内服期間は32ヶ月であった。病変は大抵下腿であった(12/18例、67%)。リン酸カルシウムの上昇は報告がなかった。石灰化がもっとも多かったのは中膜(8/18例、44%)、血管内腔と内皮(7/18例、39%)であった。主要な治療は、ヘパリンまたは低分子ヘパリンの置換(13/18%、72%)、チオ硫酸ナトリウムの静注(9/18例、50%)、高圧酸素療法(3/18例、17%)であった。退院時生存率は高く、15例(83%)で全治、3例が死亡した。

結論
ワルファリン関連カルシフィラキシスは古典的カルシフィラキシスとは、病理組織、経過、特に転帰が異なる。これらの所見はこの疾患の臨床的なマネージメントや治療に影響を与える。

症例は、60歳代の女性で、高脂血症、関節リウマチ、糖尿病、心房細動があり、2年前からワルファリンを内服していた。1年前から下腿に網状皮斑があり、紫斑が新たに出現した。腎疾患なし。血清Cr、Ca、P正常で、副甲状腺機能も正常。

生検すると、10日後に潰瘍を形成してしまった。


(本文より引用)

抗凝固療法をリバロキサバンに変え、チオ硫酸ナトリウムなどでよくなった。

◇感想
カルシフィラキシス自体、初めて知りました。

腎不全でみられるカルシフィラキシスとワルファリン関連カルシフィラキシスとの違いは、前者が体幹・下肢近位に多く、脂肪と関連があるのに対し、ワルファリン関連カルシフィラキシスは下腿に多いということと、前者で死亡率が高いということ(50−80%)。

ワルファリン関連カルシフィラキシスは、血管の石灰化が背景にあるようです。

治療はワルファリンの中止。チオ硫酸ナトリウム静注は、腎不全によるカルシフィラキシスでは創傷治癒を促し効果があるようですが、ワルファリン関連カルシフィラキシスでも効果があるかは不明。ビタミンKが有効かもしれない。

【総説】深部静脈血栓症と肺血栓塞栓症 Lancet

Deep vein thrombosis and pulmonary embolism
Lancet. 2016 Jun 30. [Epub ahead of print]

深部静脈血栓症(DVT)と肺血栓塞栓症(PE)、それは集合的に静脈血栓塞栓症(VTE)と言われ、世界的にみられる疾患である。DVTとPEの診断に役立つ検査は、臨床の決定のルールとDダイマー測定である。VTEらしくないDダイマーが陰性の患者では、画像と抗凝固療法を安全に差し控えることができる。それ以外の患者では、DVTを疑う場合は下肢静脈エコーを、PEを疑う場合にはCTを行うべきである。直接作用型経口抗凝固薬(DOAC)は、ワルファリンより出血が少なく使用法も簡便であり、VTEに対する治療の第一選択薬である。血栓溶解療法は、血行動態が不安定なPEにのみ限定すべきである。抗凝固療法は、再発予防のために少なくとも3ヶ月は継続すべきで、VTEの原因が不明な場合や持続する要因による二次性の場合は、3ヶ月以上の抗凝固療法を考慮すべきである。

◇疫学
・世界中で年間1000万件
・血管疾患では、心筋梗塞、脳梗塞に続く3番目の多さ
・経済的負担は、米国では年間70−100億ドル
・年齢とともに増加し、80歳以上では100人に1人
・発症率 黒人>白人>アジア人
・リスクに男女差なし(妊娠とエストロゲン療法を除けば、男性は女性の2倍起こしやすい)
・VTEの30%は10年以内に再発する
・DVTの20−50%が血栓後症候群に、PEの0.1−4.0%が慢性血栓塞栓性肺高血圧症(CTEPH)に
・VTEの1/3−1/2は原因不明
・強力なリスクファクターは手術、不動、悪性腫瘍
・大きな整形外科手術では、予防していても1%でVTEを発症する
・全VTE患者のうち、20%が悪性腫瘍、不動と手術は15%ずつ
・最も頻度が高い遺伝子変異は、第Ⅴ因子Leiden変異とプロトロンビン遺伝子変異(日本人にはみられない)

◇診断
臨床症状
・突然の呼吸困難、呼吸困難の増悪、胸痛、失神、めまい、頻脈、頻呼吸
・症状だけで診断は無理
・胸部レントゲン、心電図、血ガスでは特異的な所見なし
・症候性PEの70%にDVTあり
・症候性DVTの1/3に無症候性PEあり

臨床的なそれっぽさとDダイマー
このスコアがよく用いられる

・Wells’ score for deep vein thrombosis
  3点以上 ⇨ DVTらしい

・Wells’ score for pulmonary embolism
  original:5点以上 ⇨ PEらしい
  simplified:2点以上 ⇨ PEらしい

・Revised Geneva score for pulmonary embolism
  original:11点以上 ⇨ PEらしい
  simplified:5点以上 ⇨ PEらしい

・これだとVTEの除外には使えないので、Dダイマーも測定すること
・これらのスコアが低く、Dダイマーが正常値なら、その後の3ヶ月間でVTEを発症する確率は1%未満

・年齢とともにDダイマーは上昇する
・50歳以上の域値は、年齢×10μg/L
・500μg/Lを域値にしたときと比べ、同等の感度で特異度は高くなる

DVTの画像診断
・圧迫法による下肢静脈エコーがゴールドスタンダード
・鼠径から下腿まで描出し、全体を評価
・さらに鼠径と膝窩の圧迫法を行う
・1週間後に下腿のDVTが進展していないか再度エコーを行う
・骨盤内やIVCの血栓はCTもしくはMRIで評価する

PEの画像診断
・CT肺動脈造影がゴールドスタンダード
・腎機能障害、造影剤アレルギー、妊婦では肺換気血流シンチを

◇治療
抗凝固療法
・治療期間を3つに分ける
  急性期:発症5−10日まで
  維持期:3−6ヶ月まで
  延長期:それ以上
・急性期に使用できるのは、低分子ヘパリン、フォンダパリヌクス、未分画ヘパリン、経口Xa阻害薬(リバロキサバン、アピキサバン)
・未分画ヘパリンはAPTTをみて容量調整
・低分子ヘパリンは体重による容量設定で、モニタリングは不要
・安全性、有効性の面で未分画ヘパリンより低分子ヘパリンが好まれる
・腎機能障害(CCr<30ml/min)には低分子ヘパリンやフォンダパリヌクスより未分画ヘパリン
・ワルファリンは少なくとも5日間併用し、INRが2.0を超えたら、ヘパリンまたはフォンダパリヌクスは中止する
・INRは2.0−3.0で維持する
・ダビガトランとエドキサバンはヘパリンと5日間併用
・リバロキサバンとアピキサバンは併用しない
・高容量:リバロキサバンは3週間、アピキサバンは7日間
・DOACは大出血を39%減らした
・どのDOACがいいか明確なエビデンスなし
・中等度の腎機能障害にはダビガトランよりXa阻害薬
・高度の腎機能障害にはDOACよりワルファリン
・活動性の悪性腫瘍にはワルファリンより低分子ヘパリン
・活動性の悪性腫瘍で低分子ヘパリンとDOACは比較されていないので、低分子ヘパリンが第一選択(臨床試験が現在進行中)
・ワルファリンとDOACは胎児への悪影響になりえる
・ワルファリンは授乳婦には安全
・DOACは授乳婦にもダメ

外来治療
・血行動態が安定し死亡リスクが低いなら、外来での治療が可能
・30日死亡率はPESI(Pulmonary Embolism Severity Index)がlowなら1%、highなら11%

血栓溶解療法
・血行動態が不安定だと、死亡率は高い
・PEITHO試験では血行動態が安定した右室機能不全があるPEを対象とし、プラセボと比較し、死亡率は変わらず、大出血を9%、頭蓋内出血を2%増加させた
・腸骨大腿部の深部静脈血栓にはカテーテルによる血栓溶解療法を考慮(24ヶ月時点での血栓後症候群を減らすが、リスクベネフィット比は不明確)

下大静脈フィルター
・抗凝固療法の絶対的な禁忌には適応がある
・活動性の出血、適切な抗凝固療法下での再発
・IVCフィルターはPEの再発を減らさない
・恒久型より回収可能型フィルターが好ましい
・回収可能型は回収できないこともある

弾性ストッキング
・段階式弾性ストッキングは血栓後症候群を減らす
・しかし、RCTで膝までの段階式弾性ストッキングのベネフィットが示されなかった
・近位DVTでの下肢腫脹を抑えるためには考慮すべき

治療期間

・初回VTEなら3ヶ月は続ける
・原因不明のVTEの再発なら3ヶ月以上続ける
・初回のVTEで原因が不明なら3ヶ月の時点で再評価(Dダイマー+下肢近位部エコー、しかしこの有効性は不明)
・抗凝固療法中のDダイマーが繰り返し正常でも、中止1ヶ月後の再発率は3−7%
・活動性の悪性腫瘍だと抗凝固療法を行なっていても8%/6ヶ月の再発率
・下腿のみの血栓、亜区域性のPEの有病率や抗凝固療法のリスクベネフィットは議論がある

抗凝固療法の延長
・ワルファリン、アピキサバン、ダビガトランはプラセボより、VTE再発を80−90%減らすが、出血を2−5倍に増やす
・アスピリンもプラセボと比較し、30%再発を減らす
・抗凝固薬とアスピリンの出血リスクは同等だが、再発への有効性は抗凝固薬が高い
・アスピリンは代替薬にならない
・DOAC間の直接比較データはない

◇感想・コメント
Dダイマーのカットオフは0.5μg/mlだと思っていましたが、年齢調整したカットオフは同等の感度で特異度は高くなるというのは、初めて知りました。これは使えそうです。