カテゴリー別アーカイブ: 心筋症

たこつぼ型心筋症 CHA2DS2-VAScスコアと予後

Risk Stratification Using the CHA2DS2-VASc Score in TakotsuboSyndrome: Data From the Takotsubo Italian Network
J Am Heart Assoc. 2017 Sep 14;6(9). pii: e006065. doi: 10.1161/JAHA.117.006065.

◇この論文のPECOは?
P:たこつぼ型心筋症
E/C:CHA2DS2-VAScスコア
O:全死亡、心筋梗塞、脳梗塞

<デザイン、セッティング>
・the Takotsubo Italian Network diagnostic criteriaを満たすものを組み入れ
 1)6週間以内に正常化する血管支配に一致しない左室壁運動低下
 2)冠動脈に責任病変なし
 3)新規の変化するST-T異常、またはLBBB
 4)軽度の心筋障害マーカの上昇(CK-MB>50U/L)
 5)心筋炎の除外
 6)閉経後の女性(任意)
 7)先行するストレスイベント(任意)

・CHA2DS2-VAScスコアを3群に分ける
 A:≦1点、B:2-3点、C:≧4点

・多施設前向き観察研究
・371例 フォローアップ率95%
・観察期間:26±20ヶ月
・COX比例ハザードモデル

<患者背景>
▶︎患者の割合
A:9%、B:42%、C:49%

▶︎ストレスイベント
A:91%、B:79%、C:68%(P=0.007)

▶︎入院時のLVEF
CがAやBと比較し有意に低いが、差はわずか。

A:0.41±0.10
B:0.40±0.10
C:0.37±0.10

▶︎たこつぼのタイプ
apical、midwall、basel
A:85%、39%、3%
B:61%、36%、4%
C:67%、32%、4%

<結果>
A vs B vs C(%)
▶︎全死亡+心筋梗塞+脳梗塞
6% vs 9% vs 17%(P=0.033)

▶︎全死亡
6% vs 7% vs 17%(P=0.11)

▶︎心筋梗塞
0% vs 1% vs 1%(P=0.808)

▶︎脳梗塞
0% vs 3% vs 2%(P=0.577)

CHA2DS2-VAScスコアは独立した予後因子
 オッズ比2.1

◇まとめと感想
CHA2DS2-VAScスコアとたこつぼ型心筋症のLVEFやタイプには、臨床的な関連はほとんどなかったが、CHA2DS2-VAScスコア≦1ではストレスイベントがトリガーになっている割合が多かった。

CHA2DS2-VAScスコア≧4点のたこつぼ型心筋症では、全死亡が有意に多かった。たこつぼ型心筋症の左室壁運動異常は、基本的には数週間で正常化する。なので、それが長期的に強く影響しているとは考えにくいが、なんらかの形で心血管系のイベントにつながるのかもしれない。

非典型的たこつぼ心筋症の臨床像と転帰

Differences in the Clinical Profile and Outcomes of Typical and Atypical Takotsubo Syndrome: Data From the International Takotsubo Registry.
JAMA Cardiol. 2016;1(3):335-40.

◇論文の概要
<背景>
心尖部バルーニングは古典的なたこつぼ型心筋症(TC)と認識されている。非典型的なTCも存在しており、全症例の20%を占める。今まで、非典型的TCの臨床像と転帰についてはほとんど調べられていない。

<目的>
大規模なコホートで、典型的、非典型的TCの臨床像と転帰を調べること。

<デザイン、セッティング、患者>
・9ヶ国、26施設
・後向き(1998年〜2014年)
・1750例(典型的TC1430例、非典型的TC320例)


(本文から引用)
一番左が典型的なTC。右の3つは非典型的なTCで、中間部、基部、局在的なバルーニングが見られている。


(本文から引用。この論文では、たこつぼ型心筋症=TTSで表記されていますが、このブログではTCで統一しています。)
年齢は統計的には差があるが、SDも大きく、臨床的には差はなさそう。トリガーは身体的なものか感情的なものかで、バルーニングのパターンが異なるという報告もあり、このコホートでも非典型的TCで感情的なトリガーが多い傾向にあるが、有意差はない。典型的TCではST上昇がみられ、非典型的TCではST低下がみられる。非典型的TCの方が若く(ただしSDは大きい)、若干EFが良く、神経学的疾患が多い。

<結果>

(本文から引用)
1年後からのランドマーク解析では差が出ていないが、1年以内の死亡率は典型的TCで有意に多い。しかし、交絡因子の調整をすると差はなくなった。LVEF(<45%)、af、神経学的疾患が独立した危険因子である。

◇感想
非典型的TCは、典型的TCより若年発症で、ST低下が多く見られ、神経学的疾患の合併が多く、LVEFの低下が少なく、入院時のBNPが低い。典型的TCが一番血行動態への影響が大きそうだが、交絡因子の補正をすると典型的TCと非典型的TCでは、予後は変わらない。予後を規定するのは、LVEF(<45%)、af、神経学的疾患。

【レビュー】分子標的治療の心血管毒性

Cardiovascular Toxic Effects of Targeted Cancer Therapies
N Engl J Med 2016; 375:1457-1467

悪性腫瘍治療による心血管合併症の歴史
アントラサイクリンと放射線治療が心血管合併症の原因ということが知られている。アントラサイクリンは容量依存的に心毒性を示す。放射線治療は、特に胸部の場合、心筋、弁、心外膜、冠動脈への毒性がある。

抗HER2抗体
抗HER2抗体であるトラスツズマブ(商品名:ハーセプチン)は、HER2陽性乳癌の予後を改善した。しかし、ドキソルビシンやシクロホスファミドと併用した初期のデータでは、27%で症候性心不全や無症候性心機能障害を認めた。そのため、トラスツズマブ使用中は定期的な心機能評価が求められ、アントラサイクリンに続きトラスツズマブを使用する場合は、相乗的な心毒性を引き起こす可能性を念頭に置かなくてはならない。

トラスツズマブの心毒性についての認識が広がり、心機能がモニタリングされるようになったためか、現在では、症候性心不全は2−4%、心機能低下は3−19%と報告されている。

最近の臨床試験では、HER2陽性乳癌に対しパクリタキセルとトラスツズマブで治療した406例で、臨床的な心不全は2例(0.5%)、収縮不全は13例(3.2%)にしか起こらなかった。HER2陽性乳癌の10年間のフォローアップでは心機能低下は、パクリタキセル・シクロホスファミド・トラスツズマブを含んだレジメンに割り付けられた患者では9.4%、アントラサイクリンを含んだレジメンでは19.2%であった。

HER2を標的とした新しい治療が承認され、トラスツズマブとの併用も行われているが、その心毒性は十分明らかになっていない。

トラスツズマブの臨床試験では、心疾患や心不全が除外されているため、データベースから抽出したトラスツズマブに関連した心毒性は臨床試験のそれよりも多い。

アントラサイクリン使用後の心機能低下に対し、標準的な心不全治療を行うことでわずかな心機能改善が得られた報告もある。ただ、プラセボと比較していないため自然経過によるものかもしれない。トラスツズマブによる心筋症では、2/3で症状や心機能の改善を認めたが、1/3は心機能低下が持続した。

抗VEGF抗体
血管内皮増殖因子A(VEGFA)は腫瘍から分泌され、VEGF受容体に結合することで血管形成の重要な役割を果たす。抗VEGF抗体はいくつかの癌に対し、FDAから認可されている。抗VEGF抗体は、高血圧、血管毒性、心筋症など様々な心血管疾患との関連が報告されている。

ほぼすべての患者で、容量依存的で一過性に血圧が上昇する。ベバシズマブ(商品名:アバスチン)とスニチニブ(商品名:スーテント)は20−25%の血圧上昇が認められる。収縮期血圧と拡張期血圧のいずれにも影響がある。

VEGFは血管拡張物質であるNOとプロスタサイクリンを増加させ、エンドセリン1の産生を抑制する。VEGFは腎臓にも存在する。抗VEGF抗体が血管収縮を招き、糸球体機能を変化させることで、血圧が上昇するものと推測されている。

抗VEGF抗体は血管イベント(血栓症)と心筋症のリスクを増大させる。パゾパニブ(商品名:ヴォトリエント)とスニチニブは前向きのサーベイランスにおいて、9%で心機能が有意に低下し、1%で症候性心不全を認めた。

後ろ向きの研究では、27%で心血管毒性が認められ、血圧上昇を含めると心血管毒性が認められた症例は64%に上る。別の後ろ向きの研究ではスニチニブは心機能障害を28%で認め、うっ血性心不全になった症例は8%に上った。

チロシンキナーゼ阻害薬
イマチニブ(商品名:イレッサ)は最初のチロシンキナーゼ阻害薬である、慢性骨髄性白血病で活性化されるABL1キナーゼや、腸管間質腫瘍で活性化されるKITやPDGFRAを阻害することで、これらの悪性腫瘍を自然暦を変え、致死的な疾患から管理できる慢性疾患に変えた。CMLの5年生存率は90%を超えるようになった。

イマチニブ耐性となった患者に対し、新世代のチロシンキナーゼ阻害薬が開発され、first-lineの治療となった。

チロシンキナーゼ阻害薬も様々な心血管毒性があるが、イマチニブの心血管合併症は少ない。ダサチニブ(商品名:スプリセル)は肺高血圧と、ニロチニブ(商品名:タシグナ)とポナチニブ(商品名:アイクルシグ)は血管イベントと関連がある。

ポナチニブは血管イベントのため、米国の市場から消えた。

イブルチニブ(商品名:イムブルビカカプセル)はB細胞悪性腫瘍に対し効果が示されているが、3%に入院または侵襲的治療を要するgrade3以上の心房細動が出現する。イブルチニブの臨床試験では心毒性のスクリーニングがされていなかったので、その他の不整脈や無症候性心房細動が増えたかどうかは明らかではない。同様にトラメチニブ(商品名:メキニスト)は7%に心機能低下が報告されており、FDAから治療中は心臓のモニタリングを推奨されている。

その他
サリドマイドとレナリドミド(商品名:レブラミド)の2つの免疫調整薬は、静脈血栓塞栓症のリスクが高く、特に高容量のデキサメサゾンと併用するとリスクは増大する。免疫調整薬は動脈イベントとも関連があり、多発性骨髄腫に対するレナリドミドと高容量のデキサメサゾンの併用は、心筋梗塞や脳梗塞のリスクを増大させる。リスクの高い患者では、予防的抗凝固療法が勧められる。

カルフィルゾミブ(商品名:カイプロリス)は多発性骨髄腫に対し高い有効性があるが、静脈心血管合併症のリスクは高い。カルフィルゾミブ+レナリドミド+高容量デキサメサゾンとレナリドミド+高容量デキサメサゾンの有効性を比較した最近の臨床試験では、カルフィゾミブ群で心血管合併症(心不全、虚血性心疾患、静脈血栓塞栓症、高血圧症)が多かった。

免疫チェックポイント阻害薬の抗PD-1抗体では、中止後に自己免疫性心筋炎を起こした症例が報告されており、マウスでは薬剤の中止後に心筋症と突然死を起こすことが報告されている。また、他剤との併用時の心血管における安全性は明らかではない。

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敗血症誘発性心筋症(sepsis−induced cardiomyopathy)

A review of sepsis-induced cardiomyopathy.
J Intensive Care. 2015 Nov 11;3:48

敗血症誘発性心筋症は左室拡大、左室駆出率低下、7−10日で回復することが特徴。治療は、敗血症誘発性心筋症を伴なわない敗血症と同じ。

敗血症の死亡率とhyperkineticには相関がある。敗血症誘発性心筋症では左室壁運動はhypokineticかnormokineticなので、予後がいいかもしれない。より大きな試験が検証が必要である。

敗血症誘発性心筋症はたこつぼ型心筋症とは違う病態である。たこつぼ型心筋症では、左室基部は過収縮し、中間部から心尖部はakinesis・dyskinesisとなりballooningをきたすのが典型的である。敗血症誘発性心筋症はびまん性の左室壁運動異常であり、たこつぼ型心筋症とは左室壁運動異常のパターンが異なる。また、たこつぼ型心筋症は様々な基礎疾患で起こり病態生理学的に特定の病態によるものではないと考えられ、それも敗血症誘発性心筋症と異なる。

敗血症誘発性心筋症の診断基準はない。

BNPやトロポニンの上昇がみられるが、これは特異的なものではない。敗血症の43−85%にトロポニンの上昇がみられるが、トロポニンの上昇と死亡率とに相関があると報告したメタ解析がある。

敗血症誘発性心筋症の発症には、エンドトキシンやサイトカインなどが関与している。

ProCESS試験、ARISE試験、ProMiSe試験ではearly goal-directed therapyがアウトカムの改善に結びつかなかったことを報告している。

敗血症性ショックに関して。バソプレッシはノルアドレナリンと比較し90日死亡率を改善しなかった。低容量でノルアドレナリンに併用するのはよいが、単剤投与は推奨されない。ドブタミンは敗血症性ショックの死亡率を増加させる。β遮断薬は死亡率の改善につながるかもしれない。レボシメンダンはβ受容体を介さず心筋収縮力を増加させるため、ドブタミンと異なり死亡率を低下させるかもしれない。レボシメンダンやECMOが敗血症誘発性心筋症の生存率を改善するかどうかは、さらなる検証が必要。

◯感想
敗血症誘発性心筋症がたこつぼ型心筋症と異なる点として2つあげられている。左室の動き、そして基礎の病態が違うこと。左室の壁運動に関しては、経胸壁心エコーでは捉えられないこともある。左室造影で典型的なたこつぼ型心筋症と診断しても、心エコーでは判断できないことも経験する。そして、たこつぼ型心筋症も典型的なたこつぼの形態をしめすものだけではない。たこつぼ型心筋症は様々な基礎疾患を背景に発症するので、敗血症もそのひとつとしてとらえてもいいのではないかと思ってしまう。

あと、敗血症誘発性心筋症ではどう心電図が変化するかも気になるところ。

心臓限局性サルコイドーシスの臨床像

サルコイドーシスは、全身の多臓器に非乾酪性肉下種を生ずる疾患で、原因は不明だが最近の研究ではアクネ菌感染後の遅延型アレルギーが肉芽腫形成に関与すると報告されている。心臓病変が致死的不整脈や重症心不全を引き起こすため、生命予後に関わる重要な要因とされている。

日本人では心臓病変の合併が多く、50-70%は心臓病変で死亡するとされており、中高年の女性で心臓病変の合併が多い。

・心臓限局性サルコイドーシスの診断
〇心内膜下心筋生検
感度は20-30%と低い。
CMRにより病変部位を予想し、特定の部位を狙って行われることもある。

〇バイオマーカー
特異性・感度に優れたバイオマーカーはない。
アンギオテンシン変換酵素(ACE)の上昇
リゾチームの上昇
がみられることもある。

〇心エコー
左室壁の限局的な菲薄化・瘤化がみられることがある。
特に心室中隔の基部が好発部位であり、特異性が高い。
4mm以下であれば100%の特異度
中隔基部壁厚/中間部壁厚<0.6で特異度99%、感度35%

〇Gaシンチグラフィ
心臓にGaの取り込みがあれば本症である可能性が高い。
他臓器のサルコイドーシスの診断にも有用

〇CMR
多彩

〇FDG-PET/CT
炎症組織では糖代謝が亢進しているが、正常心筋でも糖代謝はあるため、FDGは心筋に取り込まれる。そのため、撮像の前に炭水化物の制限と絶食が必要になる。診断感度は66.7%。心臓外のサルコイドーシス病変の検出にも有用。

・治療
全身のサルコイドーシスに伴う心サルコイドーシス同様、ステロイドが使用される。

参考:日内会誌2015;104:120-127