HFmrEFへのβ遮断薬の効果

2016年にESCのガイドラインが改訂され、それまで収縮能が保持され拡張障害が主体であるHFpEF(heart failure with preseved EF:ヘフペフ)と、収縮能が低下したHFrEF(heart failure with reduced EF:HFrEFヘフレフ)に分けられていた考えられていた心不全に、その中間であるEFmrEF(heart failure with mid-range EF:ミッドレンジ)が定義された(1)。

それまでも”preserved EF”は厳密には定義されていなかったが、そのグレーゾーンをmid-rangeとした。

HFrEFには、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬が用いられるが、HFpEFではこれらの薬剤の有効性は確認されておらず、生命予後を改善させる薬剤はない。また、ESCガイドラインではHFmrEFはHFpEFとしてフォローすべきとしている。

Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials.
Eur Heart J. 2018 Jan 1;39(1):26-35.

心不全に対しβ遮断薬の効果をみたRCTを対象としたSR。
300症例以上、フォローアップ期間6ヶ月以上の11RCTを解析。


洞調律なら、HFmrEFでもHFrEFと同程度の効果が期待できる。
しかし、AFだと効果なし。


AFであってもLVEFは改善する。
ただ、HFpEFではLVEFの有意な改善はない。

AFでも洞調律でもLVEFは同じように改善するが、死亡率は洞調律でのみ減少する。また、虚血性心筋症ではLVEFの改善が非虚血よりも小さいが、死亡率の改善は同程度。なので、死亡率の改善は、LVEFによらないが、なぜ洞調律とAFで差が出るかはわからない。

HFmrEFは、HFpEFよりもHFrEFに近いのかもしれないが、そもそもetiologyが雑多なので、一概に言えない。なんだかんだでHFmrEFでもHFpEFでも、β遮断薬やACE阻害薬/ARBなどを使う循環器医は多いと思います。

(1)Eur Heart J.2016;37(27):2129-200.

近位深部静脈血栓症とカテーテル治療

DVTの慢性期には、下腿浮腫、色素沈着、うっ滞性皮膚潰瘍などの血栓後症候群(PTS)を合併することが知られており、急性近位深部静脈血栓症では約40%で発症すると言われている。そして、PTS予防には、静脈の開存、弁機能維持が重要と考えられている。

DVTの標準的治療は弾性ストッキングと抗凝固療法だが、カテーテル血栓溶解療法(CDT)を加えることにより、PTSの発症率を減少させることが期待されている。発症21日以内のDVTを対象としたCaVenT試験(1)では、CDT群で24ヶ月時点でのPTSが有意に減少した(NNT=7)。

このATTRACT試験は発症14日までのDVTを対象としており、CaVenT試験よりも、より早期の患者を対象としている。そして、PTSリスク低減のため、CDTに加え、血栓吸引・バルーン拡張・ステント留置といった機械的な治療も行うPCDT(pharmacomechanical CDT)も行われた。

Pharmacomechanical Catheter-Directed Thrombolysis for Deep-Vein Thrombosis.
N Engl J Med. 2017 Dec 7;377(23):2240-2252.

◇PICO
P:有症候性の近位深部静脈血栓症
I:標準治療+PCDT
C:標準治療のみ
O:6−24ヶ月でのPTS

両群ともに、長期の抗凝固療法、膝までの弾性ストッキングの着用を行う。血栓溶解薬はアルテプラーゼを用いる。

inclusion criteria:16−75歳、発症14日以内、大腿静脈・総大腿静脈・腸骨静脈の血栓
exclusion criteria:悪性腫瘍、血栓後症候群の既往

◇試験の概要
デザイン:RCT(オープンラベル)
地域:米国
登録期間:2009年12月〜2014年12月
観察期間:24ヶ月
症例数:692例(PCDT群336例、PCDT群355例)
解析:mITT解析
スポンサー:Boston Scientific社、Covidien社、Genentech社、BSN Medical社などから資金・薬剤・デバイスの提供あり

◇結果
PCDT群で11例割り付けられた治療が行われず、標準治療群で5例PCDTが行われた。

PCDT群 vs 標準治療群
▶︎primary endpoint
47% vs 48%(RR:0.96、95%CI:0.82−1.11)
PP解析・・・RR:0.94、95%CI:0.81−1.10

▶︎中等症〜重症の血栓後症候群
18% vs 24%(RR:0.73、95%CI:0.54−0.98)

▶︎10日以内の重大な出血
1.7% vs 0.3%(RR:6.18、95%CI:0.78-49.2)

◇まとめと感想
標準治療にPCDTを併用してもPTSの発症は抑えらず、PP解析でも有意な差は認めなかった。重大な出血に関しては有意差はないが、PCDT群で多い傾向であった。

CaVenT試験よりもPTS予防効果の期待できる対象(発症早期)、方法(PCDT)だったが、結果は期待したものではなく、CaVenT試験とも矛盾するものだった。

AHAガイドラインでは、CDT/PCDTの適応は、有痛性青股腫のような急性の循環不全をきたしている場合はclassⅠで、抗凝固療法下でも血栓の進展or症状の増悪がある場合や、出血リスクが低い患者に対するPTS予防に対してはclassⅡaで推奨している。そして、出血リスクが高い場合や発症21日以上経過している場合は、classⅢとなっている。

ATTRACT試験の結果を加味すると、CDT/PCDTは有痛性青股腫や、抗凝固療法下でも血栓の進展or症状の増悪がある場合に限った方がいいのかもしれない。

(1)Lancet 2012;379:31–38
(2)Circulation.2011;123:1788-1830

糖尿病を合併した多枝病変 急性冠症候群でも血行再建はCABGが望ましい

Surgical Versus Percutaneous Coronary Revascularization in Patients With Diabetes and Acute Coronary Syndromes.
J Am Coll Cardiol. 2017;70(24):2995-3006.

◇PECO
P:糖尿病を合併した多枝病変のACS
E:CABG
C:PCI
O:血行再建30日時点と、31日-5年時点でのMACCE(全死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞)

exclusion criteria:LM病変、弁手術の既往、72時間以内のSTEMI、6ヶ月以内のDABG/PCIや脳梗塞

<デザイン、セッティング>
・後向きコホート
・Cardiac Services British Columbiaのレジストリ
・ACS3017例、SIHD1802例
・長期フォローアップは、3.3年(IQR:1.8−4.9年)
・COX比例ハザードモデル、感度分析はpropensity score model

<結果>
血行再建30日時点では、死亡率に差はないものの、MACCE全体ではCABGがよかった。また、血行再建31日−5年時点では、30日時点でPCIの方が少なかった脳梗塞は差がなくなり、死亡率・心筋梗塞はCABGで有意に少なかった。



(いずれも本文から引用)

◇まとめと感想
FREEDOM試験で示されたように、糖尿病を合併した冠動脈多枝病変は、PCIよりCABGで死亡率・MIが減少する。この研究は、急性冠症候群を対象とした場合でも同様の結果が示されるのかについて検証したものである。

長期のデータは、FREEDOM試験と同様、死亡率と心筋梗塞がCABG群で低く、然もありなんという感じ。ただ、MIが血行再建30日時点でCABG群で低いというのはどうなのか。PCIよりtype5のMIが増えそうだけど。

75歳以上の高齢者でも、ステントはDESが良い

Drug-eluting stents in elderly patients with coronary artery disease (SENIOR): a randomised single-blind trial.
Lancet. 2017 Oct 31. pii: S0140-6736(17)32713-7. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32713-7. [Epub ahead of print]

◇リサーチクエスチョン
短期間のDAPT下で、DESがBMSより心血管イベントを減少させるのか。

◇PICO
P:75歳以上のAP・ACS
I:DES(Synergyステント)
C:BMS
O:PCI後1年での全死亡、心筋梗塞、脳梗塞、虚血による標的血管血行再建(TLR)

inclusion criteria:70%以上の狭窄(LMは50%以上)、無症候性狭心症の場合は10%以上の血流欠損もしくはFFR<0.80

◇試験の概要
デザイン:RCT(single blined)
地域:9ヶ国44施設
登録期間:2014年3月21日〜2016年4月14日
観察期間:1年
症例数:1200例(DES群596例、BMS群604例)
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与あり(Bostron Scientific社)

◇結果

(本文から引用)
両群で、DAPT期間は変わらなかった。


(本文から引用)
primary endpointで有意差があり、メインはTLR。

◇まとめと感想
75歳以上の高齢者のAP・ACSを対象とし、DESの安全性を検証したRCT。DESはBMSに比べ、TVRを有意に減少させ、primary endpointで差がついた。ステント血栓症はDESで少ない傾向で、1例を除きすべてDAPT継続中だった。

心血管死はDESで少ない傾向にあるが、ステント血栓症や自然発生の心筋梗塞については差がないので、これは無視していいだろう。

TVRは減るので、高齢者でもDESを選択した方が良い。

造影剤腎症予防に炭酸水素ナトリウムは生食以上の効果はなく、NACは効果なし

Outcomes after Angiography with Sodium Bicarbonate and Acetylcysteine
N Engl J Med. 2017 Nov 12. doi: 10.1056/NEJMoa1710933. [Epub ahead of print]

◇リサーチクエスチョン
炭酸水素ナトリウムとアセチルシステイン(NAC)は、有効性が十分確認されていないが、臨床では造影剤腎症の予防として使用されている。炭酸水素ナトリウムとNACに、生食を上回る効果があるのか。

◇PICO
P:CKDがあり、血管造影が行われる患者
I/C:炭酸水素ナトリウムvs生食、NACvsプラセボ
O:死亡、透析、90日時点での血清Crの50%以上の上昇

炭酸水素ナトリウムと生食は、造影1-12時間前に1−3ml/kg/hの速度でtotal3−12ml/kg投与する。造影中は1−1.5ml/kg/hとし、造影後は1−3ml/kg/hで2−12時間続ける。

NACは造影1時間前と1時間後に1200mgずつ内服。その後4日間、1200mg/回、2回/日で内服する。

inclusion criteria:eGFR15−44.9ml/min/1.73m2、DM+eGFR45−59.9ml/min/1.73m2
exclusion criteria:緊急血管造影

◇試験の概要
デザイン:RCT(2×2 factorial design, double blind, placebo control)
地域:米国
登録期間:2013年2月〜2017年3月
観察期間:90日
症例数:5177例(炭酸水素ナトリウム群)
解析:mITT解析(4993/5177例、96.4%)
スポンサー:企業の関与なし

◇結果
4群に患者背景の差はない。
だいたい、体重:98±22kg、eGFR:50(IQR:41−59)、造影剤使用量:85(IQR:55−135)。

▶︎primary endpoint
炭酸水素ナトリウムvs生食
  4.4%vs4.7%(OR0.93、95%CI0.72−1.22)

NACvsプラセボ
  4.6%vs4.5%(OR1.02、95%CI0.78-1.33)
  

▶︎CINの発生
炭酸水素ナトリウムvs生食
  9.5%vs8.3%(OR1.16、95%CI0.96−1.41)

NACvsプラセボ
  9.1%vs8.7%(OR1.06、95%CI0.87-1.28)

中間解析で、有効性を認めなかったため試験は早期に中止となった。

◇まとめと感想
eGFR15−49.9、DM+eGFR45−59.9という造影剤腎症ハイリスクを対象とし、炭酸水素ナトリウムとNACの有効性を検証した試験。炭酸水素ナトリウムに生食を上回る効果はなく、造影剤腎症の発生にも差はなかった。またNACは役に立たないという結果だった。

造影剤腎症の予防は、生食でよい。

再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便移植の投与経路

Effect of Oral Capsule– vs Colonoscopy-Delivered Fecal Microbiota Transplantation on Recurrent Clostridium difficile Infection
JAMA. 2017;318(20):1985-1993.

◇リサーチクエスチョン
再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症(RCDI)への糞便移植の効果は、投与経路により異なるか?

◇PICO
P:再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症(RCDI)
I:カプセルによる糞便の経口投与
C:大腸内視鏡による糞便の投与
O:12週後のRCDIの治癒率

inclusion criteria:3回以上のCDI発症、3回/日以上の軟便、DCtoxinや遺伝子陽性
exclusion criteria:IBDや抗癌剤治療など合併症を有するCDI

方法:VCM125mg×4/日、10日間以上の投与を行う。PPIを内服している場合は中止。糞便移植の前夜にエリレングリコール4Lを服用する。大腸内視鏡群では、360mlの糞便の懸濁液を盲腸に注入。経口投与群では、40カプセルを監視下で内服する。糞便は健康な7人のドナーから採取する。糞便を生食と混ぜて、濾して、グリセオールと混ぜて、遠心分離して、などの操作を行う。経口投与群では、それをゼラチンカプセルに入れる。

◇試験の概要
デザイン:RCT(非劣性試験)
地域:カナダ
登録期間:2014年10月〜2016年9月
観察期間:12週
症例数:116例(経口投与群57例、大腸内視鏡群59例)
解析:per-protocol解析(経口投与群53例、大腸内視鏡群52例)
スポンサー:企業の関与なし

◇結果
▶︎12週後のRCDIの治癒率
両群とも、96.2%(difference:0%、1-sided 95%CI:−6.1%、P < .001) ▶︎患者1人あたりのコスト 大腸内視鏡 カナダドル$1120 カプセル カナダドル$395 ◇まとめと感想
再発性クロストリジウム・ディフィシル感染症に対する糞便移植は、カプセル化したものを経口摂取する方法は、大腸内視鏡で大腸に直接注入する方法と比較し、非劣性であった。

40カプセルの糞便を飲む・・・、大変な治療です。

AMI+多枝病変+心原性ショック PCIは責任病変のみにするべき

PCI Strategies in Patients with Acute Myocardial Infarction and Cardiogenic Shock
N Engl J Med. 2017 Oct 30. doi: 10.1056/NEJMoa1710261. [Epub ahead of print]

◇リサーチクエスチョン
AMIで多枝病変を有する心原性ショックでは、完全血行再建より、責任病変にのみPCIを行った方が、臨床的なアウトカムを改善するのではないか。

◇PICO
P:STEMIもしくはNSTEMIで、多枝病変を有する心原性ショック
I:責任病変にのみPCI(culprit only群)
C:責任病変に加え非責任病変にもPCI(multivessel PCI群)
O:全死亡、腎代替療法を必要とする腎不全

inclusion criteria:多枝病変(70%以上の狭窄が2血管以上にあること)、心原性ショック(カテコラミンを使用しても30分以上SBP<90mmHgが遷延すること、肺うっ血、乳酸>2mmol/Lなど)

exclusion criteria:ショック発症から12時間以上経過、30分以上CPRされている、瞳孔散大・対光反射なしなど

◇試験の概要
デザイン:多施設RCT(オープンラベル)
地域:ヨーロッパ
登録期間:2013年4月〜2017年4月
観察期間:30日
症例数:1075例
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与なし

◇結果
culprit only群 vs multivessel PCI群

▶︎全死亡+RRTを要する腎不全
=ITT解析=
  45.9% vs 55.4%
  相対リスク:0.83(95%CI:0.71−0.96)

=Per-Protocol解析=
  44.8% vs 55.1%
  相対リスク:0.81(95%CI:0.69-0.96)

これらの結果は、性別、年齢、DMやHTの有無、STEMIかNSTEMIか、責任病変がLADかどうか、CTOの有無や病変数など、どのサブグループでも一貫していた。

▶︎全死亡
  43.3% vs 51.6%
  相対リスク:0.84(95%CI:0.72-0.98)

primary endpointでついた有意差は、全死亡によるもの。RRTを要する腎不全では、両群に差はなかった。また、心筋梗塞再発、うっ血性心不全、血行動態安定までの時間、ICU滞在日数、人工呼吸器装着日数にも、差はなかった。

◇まとめと感想
心原性ショックを伴うAMI+多枝病変で、責任病変も非責任病変もPCIを行う治療戦略より、責任病変のみPCIを行い、必要に応じてstagedで非責任病猿のPCIを行った方が、死亡率が低いという結果であった。

これはちょっと衝撃的。ESCガイドラインでは、AMI+多枝病変+心原性ショックの場合、完全血行再建はclassⅡbの推奨。AHAガイドラインでは、責任病変のPCIを行った後も心原性ショックが遷延しているなら、非責任病変へのPCIを推奨している。

このCULPRIT-SHOCK試験は、これらの推奨とは逆の結果を示した。AMI+多枝病変+心原性ショックの場合、完全血行再建を行った方が死亡率が高かった。

AMI+多枝病変+心原性ショックを十把一絡げにして、完全血行再建の効果がなくても、やはり有益な患者がいるのではないか。たとえば、責任病変や非責任病変の部位によっては完全血行再建が有効な場合もあるのではないか。そう思って、サブグループ解析をみても、どのサブグループでも一貫して、culprit only PCIのアウトカムがよいという結果である。

交互作用のPのカットオフがいくつが適切なのかわからないが、仮にP<0.1にすると、糖尿病、LADのSTEMIかどうかの、2つのサブグループで交互作用を認める。しかし、そうはいっても決してmultivessel PCIが有効ということではない。せいぜいeven。

こういった試験では、クロスオーバーはつきものであり、両群で10%程度クロスオーバーしている。またmultivessel PCI群で完全血行再建できたのは81%であった。であれば、PP解析ならITT解析よりmultivessel PCIの効果をみれるはず。しかし、PP解析でも結果は変わらない。

AMI+多枝病変+心原性ショックであっても、ルーチンで非責任病変まで手を出してはいけない。この結果でガイドラインも変わるのか。

ただし、どのような場合ならprimary PCIで完全血行再建すべきか、staged PCIを行うのはどのような病変かについては、この試験からはわからない。

HFpEF 腹部肥満は全死亡増加のリスク

Abdominal Obesity Is Associated With an Increased Risk of All-Cause Mortality in Patients With HFpEF
J Am Coll Cardiol. 2017;70(22):2739-2749.

◇PECO
P:HFpEF
E/C:腹部肥満の有無(腹囲 男性≧102cm、女性≧88cm)
O:全死亡

<デザイン、セッティング>
・HFpEFに対するスピロノラクトンの効果を検証したTOPCAT試験のサブ解析
・3345例 うち135例でデータの欠落
・観察期間:3.4±1.7年
・COX比例ハザードモデル

<結果>

年齢、性、肥満、糖尿病、虚血性心疾患、心房細動、スピロノラクトンの内服、NYHA分類のサブグループでも一貫して、腹部肥満は全死亡増加のリスク。

◇まとめと感想
腹部肥満のHFpEFは、腹部肥満がないHFpEFより予後が悪い。

腹部肥満による炎症、後負荷増大、高血圧、左室肥大などの影響でしょうか。男性≧102cm、女性≧88cmの腹囲って、かなりの肥満。痩せてもらった方がいいですね。

ICDを植え込んだBrugada症候群の長期フォローアップ

Patients With Brugada Syndrome and Implanted Cardioverter-Defibrillators: Long-Term Follow-Up.
J Am Coll Cardiol. 2017 Oct 17;70(16):1991-2002.

◇PECO
P:ICDの植え込みを行ったBrugada症候群
O:適切作動、不適切作動、ICD関連合併症

<デザイン、セッティング>
・単施設、前向きコホート研究
・104例(失神47%、EPSでのVT/VFの誘発34%、二次予防9%、突然死の家族歴5%、HV延長3%、無症候2%)
・観察期間:9.3±5.1年
・Brugada症候群の診断:Coved typeの心電図
・ICD設定:VF1ゾーン≧200bpm、ATP×1、shock×3(41J)
・COX比例ハザードモデル

<結果>
▶︎適切作動
失神+自然発生のCoved type心電図:HR4.96(95%CI:1.87−13.14)
VF survivor:HR6.85(95%CI:2.29−20.50)

無症候患者45例のうち、4例で適切作動あり。いずれもEPSでVT/VFが誘発された症例。

▶︎ICD関連合併症
23%(不適切作動8.7%、その他20.2%)
リード抜去の際のelectrical stormによる死亡1例、胸腔ドレナージを要する気胸1例、心タンポナーデ1例、感染性心内膜炎1例

◇まとめと感想
Brugada症候群でICDの植え込みを行った症例の前向きコホート研究。二次予防や失神がありICDを植え込んだ症例では、適切作動のリスクが高い(ICD植え込みのメリットが高い)。

無症候性における適切作動の頻度は報告によりまちまちだが、この研究では8.9%で適切作動を認め、すべてEPSによりVT/VFが誘発された症例だった。

不適切作動は8.7%に認め、重大なICD関連合併症として認識しておかなければならない。

安定狭心症に対するPCI 運動時間への効果

Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial.
Lancet. 2017 Nov 1. pii: S0140-6736(17)32714-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32714-9. [Epub ahead of print]

◇リサーチクエスチョン
安定狭心症に対して、世界中で年間50万件以上のPCIが行われているが、COURAGE試験ではPCIは死亡も心筋梗塞を減少させず、メタアナリシスでも同様の結果が報告されている。PCIと薬物療法の症状改善効果を比較したプラセボ治療を対照とした臨床試験は存在しない。症状の変化は主観的であり、真の治療効果とプラセボ効果の影響があるため、プラセボ対象試験によりプラセボ効果を排除し、PCIの真の治療効果を検証する。

◇PICO
P:安定狭心症(70%以上の狭窄の1枝病変)
I:薬物療法+PCI
C:薬物療法+プラセボ治療
O:トレッドミル運動時間

exclusion criteria:非標的血管に50%以上の狭窄、ACS、CABG後、LMT病変、DESが禁忌、CTO、重症弁膜症、重症低左心機能など

◇試験の概要
デザイン:double-blind RCT
地域:英国
登録期間:2014年1月6日〜2017年8月11日
観察期間:6週間
症例数:200例(PCI群105例、プラセボ治療群95例)
解析:ITT解析
スポンサー:企業の関与なし

◇結果
LAD病変69%
治療前のFFR:0.72(IQR:0.57-0.81)
治療後のFFR:0.90(IQR:0.87–0.94)

◇まとめと感想
安定狭心症に対する治療は、薬物療法が基本になる。PCIは狭心症の症状を取るのに有効な方法だが、症状は主観的であるため、PCIの治療効果は真の治療効果にプラセボ効果が上乗せされたものになる。このORBITA試験では、プラセボ治療を行うことでプラセボ効果を排除し、PCIの真の治療効果について検証したものである。

結果としては、primary endpointのトレッドミル運動時間の増加は、プラセボ治療群よりPCI群の方が16秒長かったが、有意なものではなかった。また、Seattle Angina QuestionnaireやEQ-5D-5L questionnaireなどの質問票による症状の変化も、両群で有意な差はなかった。

PCIでは、生命予後を改善することや心筋梗塞を抑制することはできない。そして、この試験で示されたように運動耐容能や症状に対する効果も循環器内科医が期待する程でないなら、PCIの適応は極めて限定的なものになるだろう。

もちろん薬物療法では症状が取れない症例はあるので、熟練したInterventionistは不可欠である。そして、日本のほとんどの地域でAMIに対するPCIができる施設にアクセスできるという環境も素晴らしいが、安定狭心症に対するPCIは、おそらくやられ過ぎている。それができる施設と術者を制限した方が良いと思うが、今の日本ではPCIの数を抑制する方向にはなりにくい。米国ではCOURAGE試験以降、安定狭心症に対するPCI件数は減少しており、このORBITA試験を受けて、さらにPCI適応の適正化が進むかもしれない。

医学論文を1日ひとつ読んで書き留めています。